Флаги тест: Флаги стран (108 вопросов) — тест в картинках

О вкусе2travel.com

Викторина по флагам территорий Викторина по флагам территорий

Автор: Даррен Маклин

Владелец вкуса2travel.com — заядлый путешественник, фотограф, писатель-путешественник и искатель приключений.

Надеюсь, вам понравится мое содержание.

Кто-нибудь из ваших знакомых может это прочитать? Пожалуйста, поделитесь …

Комментарии

комментария

5 лучших практик для тестирования в производственной среде с помощью флагов функций

Чтобы понять, как компании могут начать использовать флаги функций, давайте рассмотрим типичный случай организации, развивающей систему непрерывной доставки с использованием маркировки функций с нуля.Анализируя формирующуюся систему, мы можем определить некоторые из распространенных ошибок, которые совершают команды разработчиков программного обеспечения, и способы их избежать.

Использовать флаги / переключатели функций

Поскольку флаги функций существуют в виде строк кода, которые определяют, активна данная функция или нет, первый шаг, который вы должны сделать, — это создать простой параметр конфигурации, который будет реализовывать переключатели функций. Это позволит вам включить или выключить функцию в вашем приложении без написания кода.

Это можно легко сделать через разделенный пользовательский интерфейс. Вот пошаговое руководство по реализации флагов функций с помощью React.

Целевые товарищи по команде внутри флага функции

Когда вы нацеливаете людей внутри флага функции перед выпуском функции (когда флаг функции выключен), вы можете протестировать свои функции в производственной среде, прежде чем они станут доступны вашим клиентам. Это гарантирует, что ваши функции будут работать в среде, в которой они будут жить.Это также повысит уверенность разработчиков перед выпуском и увеличит вашу скорость в каждом спринте, потому что вы будете тратить меньше времени на исправление ошибок и больше времени на создание новых функций.

Автоматизируйте потоки пользователей

Чтобы проверять функциональность ваших функций еще долго после того, как вы их выпускаете, необходимо внедрить автоматизацию. На этапе тестирования вашего релиза вы должны нацелить своих ботов автоматизации внутри своего флага и использовать этих ботов для выполнения ваших тестов.Таким образом, после того, как вы включите свой флаг функции, никаких изменений не потребуется, и ваши тесты могут продолжать работать с теми же ботами.

Управляйте развертыванием кода с помощью потоков утверждения

По мере того, как компания использует непрерывную доставку, начинают появляться ошибки. PM, ориентированный на подмножество пользователей, случайно отключает функцию для всех из них. Команда инженеров случайно включает функцию другой команды. Множественные функциональные ветки создают конфликтующие переключатели, или ранние попытки A / B-тестирования плохо нацелены.Чтобы избежать этих ошибок, используйте потоки утверждения, чтобы иметь дополнительный контроль над вашими изменениями. Изменения в конфигурации вашего флага функции следует рассматривать как изменения в вашей кодовой базе. Если вам обычно требуется два обзора кода и утверждения для вашей кодовой базы, вам также потребуется два обзора кода и утверждения для вашей функции, помечающей изменения. При тестировании в производственной среде повышается чувствительность к выпускам, поэтому наличие этого дополнительного шага имеет решающее значение.

Используйте релизы Canary

Когда вы используете канарейку во время выпуска, вы ограничиваете целевую аудиторию на случай, если что-то пойдет не так с вашей функцией.Если вы проходите процесс нацеливания на своих внутренних товарищей по команде в флаге функции, тестируете свой код за флагом в производственной среде и выпускаете эту функцию в prod, и вам все равно удается найти ошибку после выпуска, хотите ли вы, чтобы 100% вашего пользователи сталкиваются с этой ошибкой, или 1%? Использование канареечных релизов снижает риски при тестировании в продукте. Через разделенный пользовательский интерфейс вы можете выделить определенный процент трафика, который будет обрабатываться после установки флажка. Со временем, когда вы приобретете уверенность в функции и продукте, вы можете постепенно увеличивать этот процент.Обратите внимание, что изменения инфраструктуры и конфигурации всегда следует выпускать через канарейку из-за их чувствительности.

Узнайте больше о том, как использование Split может помочь вашей организации экспериментировать с новыми функциями программного обеспечения.

Слово о погашении долга

После использования флагов функций в течение некоторого времени, данная база кода начнет накапливать так называемую задолженность по переключению в виде ветвей устаревших функций, экспериментальных функций, которые так и не были реализованы, или функций, которые с тех пор были удалены или заменены.Критическим аспектом хорошо развитой системы является управление старыми переключателями и проверка того, что ни один из текущих флагов не конфликтует с предыдущими. Обязательно посмотрите наше видео о поддержке флагов функций, чтобы получить более подробную информацию!

Подробнее о тестировании в производственной среде с флагами функций

В восторге от возможности тестирования в производственной среде?

И, как всегда, мы будем рады, если вы будете следить за тем, как мы создаем новый контент. Следите за нами в Twitter @splitsoftware или на нашем канале YouTube! Чтобы начать работу с флагами функций, попробуйте Split бесплатно!

Flags

Flags позволяют изолировать и классифицировать отчеты о покрытии для различных тестов и функций в вашем проекте.Это особенно полезно, если:

1. У вас есть несколько типов тестов (например, модульные, интеграционные, внешние, внутренние и т. Д.)

И / ИЛИ

2. Вы ​​используете установку монорепозитория, в которой вы хотите инкапсулировать тестовое покрытие каждого проекта независимо.

Охват флагом в PR-комментарии

В качестве минимального примера рассмотрим проект под названием Monorepo X , который имеет следующую структуру папок:

Текст

  Monorepo X
    /внешний интерфейс
    / бэкэнд
    / мобильный
  

Мы будем возвращаться к этому примеру Monorepo X на протяжении всего документа.

📘

Вы должны загрузить с помощью -F

Чтобы правильно использовать флаги, вы должны убедиться, что вы загружаете отчеты о покрытии с соответствующим именем флага.

Чтобы применить флаг, просто отправьте отчеты о покрытии с флагом -F , включенным в команду загрузки. (Примечание: помните, Codecov всегда рекомендует использовать Bash Uploader в вашем CI)

Важно отметить, что для работы флажка необходимо загрузить отдельные отчеты о покрытии и пометить их для каждого проекта в монорепозитории.Например, при запуске CI для примера проекта Monorepo X предположим, что покрытие для moduleA записано в

тесты / интерфейс / output / extension.xml

Тогда этот отчет будет загружен следующим образом:

bash <(curl https://codecov.io/bash) -t <токен> -f tests / front-end / output / extension.xml -F moduleA

Теперь покрытие уровня вашего флага загружается в Codecov.

Shell

  # Идеальный пример флагов, сопоставленных с загрузками

# пример запуска только unittests
ру.test --cov =. / -k tests / unittests /
bash <(завиток -s https://codecov.io/bash) -c -F unittests

# пример запуска только интеграционных тестов
py.test --cov =. / -k tests / integration /
bash <(curl -s https://codecov.io/bash) -c -F интеграция

# пример запуска только тестов пользовательского интерфейса
тест npm
bash <(завиток -s https://codecov.io/bash) -c -F ui
  

Указание нескольких флагов для одной загрузки отчета может привести к ошибочному охвату, если содержимое этого отчета полностью не охватывает каждый флаг.

Например, один отчет, содержащий информацию о покрытии для moduleA и moduleB, может быть загружен действительным, но технически некорректным способом:

Shell

  # Не идеальный пример флагов многие-к-одному для загрузки
 
bash <(curl https: // codecov.io / bash) -t <токен>
    -f охват.xml -F интерфейс -F сервер -F мобильный
  

Это применит полное покрытие отчета к обоим флагам, что приведет к неправильному охвату. В частности, флаги front-end , back-end и mobile будут отображать охват всего загруженного отчета, а не только подмножества отчета, которое охватывает файлы, находящиеся в их компетенции.

🚧

Флаги должны быть строчными, буквенно-цифровыми, точками или дефисами и не превышать 45 символов.

Допускаются только строчные буквенно-цифровые значения.[a-z0-9 _ \. \ -] {1,45} $

После завершения этапа загрузки (см. Выше) покрытие уровня флага отправляется в Codecov, но, чтобы разблокировать полный набор функций Codecov, вы дополнительно добавите управление флагами в YAML на уровне репозитория.

Вот лишь несколько функций, которые можно разблокировать при добавлении определений флагов в ваш YAML.

1. Флаги в комментариях PR и проверках состояния в вашем экземпляре Github, Gitlab, Bitbucket
2. Наложение покрытия исходного кода в пользовательском интерфейсе с помощью флага
3. Флаги переноса для частичных тестовых прогонов
   И т. Д.

Рекомендуемый Codecov подход к флагам основан на настройках YAML в разделе flag_management:

A. Используется набор из default_rules: для автоматического приема загруженных флагов и постоянного управления флагами

B. Если у вас есть флаги, которые не соответствуют default_rules: , Universal Flag Settings позволяет настраивать любые флаги с помощью индивидуальных_flags_rules:

Вот пример default_rules: в YAML

YAML

  # добавление флагов в конфигурацию `layout` для отображения в PR-комментарии
комментарий:
  макет: "охват, различия, флаги, файлы"
  поведение: по умолчанию
  require_changes: ложь
  require_base: да
  require_head: да
  ветви: null

# новый раздел в корне YAML, flag_management:
flag_management:
  # этот раздел будет управлять всеми правилами флагов по умолчанию
  default_rules:
    carryforward: логическое?
    игнорировать: [путь]?
    пути: [путь]?
    статусы: [#note, статусы - массив
      префикс_имя: строка (r "^ [\ w \ - \. [\ w \ - \.[\ w \ - \.] + $ ")
      тип: OR ("проект", "патч", "изменения")
      цель: ИЛИ («авто»; процент)?
      include_changes: ИЛИ ("авто", процент)?
      порог: процент?
    ]
  

Если вы собираетесь использовать Bespoke Flag Management, вы должны добавить каждый флаг индивидуально в ваш YAML, что может быть довольно ручным.

Для создания флага и индивидуальных ворот покрытия для каждого проекта в монорепозитории codecov.yml может быть структурирован следующим образом:

YAML

  # Установка целей покрытия для каждого флага
покрытие:
  статус:
    проект:
      По умолчанию:
        цель: 90% # общее покрытие проекта / репо
      внешний интерфейс:
        цель: 60%
       флаги:
          - внешний интерфейс
      бэкэнд:
        цель: 100%
        флаги:
          - бэкэнд
      мобильный:
        цель: 80%
        флаги:
          - мобильный

# добавляем флаги в конфигурацию `layout`, чтобы они отображались в PR-комментарии
комментарий:
  макет: "охват, различия, флаги, файлы"
  поведение: по умолчанию
  require_changes: ложь
  require_base: да
  require_head: да
  ветви: null

# Новый корневой раздел YAML = `flags:`
# Здесь вы должны определить каждый флаг из вашего
# загрузчик и обновляется при добавлении новых флагов

флаги:
  внешний интерфейс:
    пути:
      - src / front-end / code.js
    перенос на будущее: ложь
  бэкэнд:
    пути:
      - src / back-end / api_code.py
    перенос на будущее: верно
  мобильный:
    пути:
      - src / новый / мобильный / app_code.java
    перенос на будущее: верно
  

Эта конфигурация yaml откажет Pull Request, если ...

• ... весь проект Monorepo покрыт ниже 90% (это спецификация по умолчанию приведенного выше yaml)
• ... покрытие внешнего интерфейса менее 60%
• ... задняя- end (API) покрытие менее 100%
•...мобильное покрытие менее 80%

Флаг внешнего интерфейса можно использовать для любого количества отчетов (модульные тесты, интеграционные тесты и т. Д.), Помечая каждый отчет с помощью внешнего интерфейса . Отчеты будут объединены и будут способствовать общему охвату проекта и общему охвату файлов, охватываемых флагом интерфейсной части .

📘

Удалить старые отчеты после загрузки (необязательно)

Примените аргумент -c , чтобы очистить рабочую область от всех отчетов о покрытии перед запуском следующего набора тестов.

Полная документация

Если вы не тестируете весь свой код репо при каждой фиксации, Codecov использует функцию под названием Carryforward Flags, которая помогает обновлять покрытие только для запущенных тестов. Флаги переноса на будущее создаются поверх основных флагов.

🚧

Использование флагов переноса

Настоятельно рекомендуется, , прочитать полную документацию по флагам переноса, прежде чем использовать их в своем проекте.

используются путем добавления в ваш YAML значения переноса вперед: true :

YAML

  флаги:
  ui:
    пути:
      - ui_1.ру
      - ui_2.py
    перенос на будущее: верно
  Ед. изм:
    пути:
      - unit_1.py
      - unit_2.py
    перенос на будущее: верно
  предприятие:
    пути:
      - ent_1.py
      - ent_2.py
    перенос на будущее: ложь
   # Если в YAML не указан флаг переноса, то
   # конфигурация по умолчанию - false.
  

Флаги можно использовать для создания настраиваемых уведомлений для вашего поставщика репозитория. Это упрощает просмотр информации о покрытии для каждого флага вместе с запросами на вытягивание.

Вы можете указать флаги в своем Codecov Yaml для статусов и всех уведомлений.Обратите внимание, что флаг должен быть специально указан в разделе status: YAML, чтобы было связано настраиваемое уведомление.

ЯМЛ

  покрытие:
  статус:
    проект:
      по умолчанию: выключено
      внешний интерфейс:
        флаги:
          - внешний интерфейс
      бэкэнд:
        цель: 50%
        флаги:
          - бэкэнд
      api:
        цель: 89%
        флаги:
          - api

флаги:
  # фильтруем папки, которые вы хотите измерить по этому флагу
  бэкэнд:
    # включать файлы только в внутреннюю папку
    пути:
      - приложение / бэкэнд /
  внешний интерфейс:
    пути:
      - приложение / интерфейс /
  api:
    пути:
      - приложение / api /
  тесты:
    пути:
      - тесты /
  

Пользовательские статусы сообщает только о конкретных флагах.

Codecov предоставляет стратегию изоляции определенных сборок от главного отчета при сохранении целостности отчета. Когда отчеты не объединены с в главный отчет, они будут проигнорированы для сравнения, хотя они останутся доступными для наложения источника, API, значков и построения графиков.

Ночная сборка является примером этой функции. Далее следует конфигурация Yaml для ночной сборки.

YAML

  флаги:
  по ночам:
    присоединился: false
  

Теперь, когда мы настроили флаг nightly , чтобы не присоединяться к главному отчету, давайте загрузим отчет, помеченный как nightly .

Shell

  bash <(curl -s https://codecov.io/bash) -F nightly
  

Добавляя -F nightly , мы отмечаем все данные отчета о покрытии для этой сборки как данные о покрытии за ночь, .

FLAGS: гибкий и адаптивный тест ассоциации для наборов генов с использованием сводной статистики

Abstract

Полногеномные исследования ассоциации (GWAS) широко используются для выявления распространенных вариантов, связанных со сложными заболеваниями.Несмотря на замечательный успех в выявлении многих вариантов риска и предоставлении нового представления о биологии болезней, генетические варианты, выявленные на сегодняшний день, не могут объяснить подавляющее большинство наследуемости большинства сложных заболеваний. Одно из объяснений состоит в том, что существует еще большое количество распространенных вариантов, которые еще предстоит обнаружить, но их размер эффекта, как правило, слишком мал, чтобы быть обнаруженным по отдельности. Соответственно, анализ набора генов GWAS, который исследует группу функционально связанных генов, был предложен в качестве дополнительного подхода к анализу одного маркера.Здесь мы предлагаем fl exible и daptive test для g ene s ets (FLAGS), используя сводную статистику. Обширное моделирование показало, что этот метод имеет соответствующий коэффициент ошибок типа I и превосходит существующие методы с повышенной мощностью. В качестве доказательства принципа, посредством анализа реальных данных, данных GWAS по болезни Крона и результатов метаанализа GWAS по биполярному расстройству, мы продемонстрировали превосходную эффективность FLAGS по сравнению с несколькими современными ассоциативными тестами для наборов генов.Наш метод позволяет более эффективно применять анализ набора генов к сложным заболеваниям, что будет иметь широкое применение, учитывая, что итоговые результаты GWAS становятся все более общедоступными.

Исследования ассоциации GENOME-WIDE (GWAS), которые исследуют миллионы однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в геноме, широко используются для выявления распространенных вариантов, связанных со сложными заболеваниями (McCarthy et al. 2008). Эти исследования выявили множество вариантов риска и предоставили новое понимание биологии болезни.Несмотря на эти успехи, генетические варианты, идентифицированные на сегодняшний день, объясняют лишь небольшую часть наследуемости наиболее сложных заболеваний, что поднимает вопрос об «отсутствующей наследственности» (Manolio et al. 2009). Одно из объяснений состоит в том, что еще предстоит открыть большое количество распространенных вариантов, но величина их эффекта, как правило, слишком мала, чтобы быть обнаруженной по отдельности. В поисках дополнительных распространенных вариантов сложных заболеваний более сложный анализ GWAS, а не анализ на уровне SNP, может улучшить идентификацию истинных генетических сигналов и улучшить наше понимание биологии болезни.

В качестве дополнительного подхода к анализу на уровне SNP был предложен анализ набора генов, также называемый анализом путей, GWAS (Wang et al. 2007, 2010). Анализ набора генов исследует группы функционально связанных генов, каждый из которых может вносить небольшой и индивидуально не обнаруживаемый эффект на фенотип. Гипотеза состоит в том, что при совместном исследовании совокупный эффект всех генов возрастет до обнаруживаемого уровня. Наборы генов обычно представляют собой предопределенные канонические пути, термины генной онтологии или производные от сетей белок-белковых взаимодействий или других генных сетей.Анализ набора генов основан на предположении, что, хотя многие гены могут быть вовлечены в комплексное заболевание, эти гены вряд ли будут распределены случайным образом; скорее они должны сходиться на биологических путях и молекулярных сетях, лежащих в основе болезни. По сравнению с анализом на уровне SNP, анализ набора генов имеет несколько преимуществ. Например, он может увеличить мощность за счет уменьшения количества множественных тестов и агрегирования слабых сигналов, распределенных по набору генов; возможно, он больше подходит для лечения сложных заболеваний, характеризующихся генетической неоднородностью; и он может дать больше информации о биологии болезней.Действительно, анализ набора генов показал большой успех в выявлении биологических путей, лежащих в основе многих заболеваний, включая аутоиммунные заболевания (Wang et al. 2009), рак (Chen and Gyllensten 2014), психические расстройства (Подгруппа анализа сетей и путей психиатрической геномики). Консорциум 2015) и др.

Существует множество методов анализа набора генов GWAS, многие из которых были разработаны на основе методов анализа данных экспрессии генов. Подходы к анализу набора генов можно в целом разделить на конкурентные или автономные методы на основе проверенной нулевой гипотезы (Wang et al. 2010). Нулевая гипотеза для конкурентных методов состоит в том, что гены в наборе генов не более сильно связаны с заболеванием, чем гены вне набора генов. Примеры конкурентных тестов включают анализ обогащения набора генов (Wang et al. 2007), гипергеометрический тест и их расширения, такие как ALIGATOR (Holmans et al. 2009). Для автономного анализа набора генов нулевая гипотеза предполагает, что ни один из генов в наборе генов не связан с заболеванием.Следовательно, он напрямую проверяет ассоциацию для набора генов и не зависит от генов вне набора. Некоторые автономные методы включают тест отношения SNP (SRT) (O'Dushlaine et al. 2009), тест ассоциации ядра последовательности (SKAT) (Wu et al. 2010), набор PLINK (набор PLINK на основе теста) (Purcell и др. 2007), GRASS (регрессия гребня набора генов в ассоциативных исследованиях) (Chen и др. 2010), aSPUpath (тест суммы усиленных баллов на основе адаптивного пути) (Pan и al. 2015), MAGMA (мульти-маркерный анализ геномной аннотации) (de Leeuw et al. 2015) и методы, сочетающие P -значений. Всесторонние обзоры и сравнения существующих методов были предложены несколькими авторами (Wang et al. 2010, 2011; Atias et al. 2013; Mooney et al. 2014). Не удалось достичь консенсуса относительно того, какой метод является оптимальным, но обычно считается, что подходы к соревновательному тестированию более консервативны, чем автономные тесты (Goeman and Bühlmann 2007).

Существующие автономные методы анализа набора генов обычно страдают несколькими важными статистическими и вычислительными проблемами. Во-первых, большинство современных методов тестируют каждый набор генов одинаково и не учитывают их уникальные паттерны ассоциации. Хорошо известно, что не все гены в наборе генов являются причинными, и доля генов риска также может варьироваться в зависимости от набора генов. Тест, который является оптимальным для одного набора генов, может быть недостаточно эффективным для другого, если в двух наборах очень разные пропорции генов риска.Например, если набор генов содержит большую долю генов риска, тест, объединяющий все гены, может оказаться наиболее эффективным; Напротив, тот же тест будет менее эффективным для другого набора, который содержит только несколько причинных генов. Поскольку мы никогда не знаем истинного паттерна ассоциации набора генов, статистически важно и сложно адаптивно агрегировать информацию о причинных генах, сводя к минимуму шум непричинных генов. Во-вторых, многие современные методы используют подход, основанный на перестановках, для получения значений P .Это требует не только вычислений, но также есть ситуации, в которых перестановка непроста или невозможна, например, в семейных проектах GWAS и анализе набора генов для метааналитических результатов GWAS от крупных консорциумов. В-третьих, современные методы часто требуют в качестве входных данных необработанных данных генотипа, но получить такие данные не всегда возможно.

Чтобы устранить ограничения существующих методов, мы предлагаем fl exible и a daptive test для g ene s ets (FLAGS), используя сводную статистику.FLAGS учитывает уникальный паттерн ассоциации каждого набора генов путем адаптивного агрегирования сигналов генов, полученных из сводной статистики уровня SNP. Обширное моделирование показывает, что FLAGS имеет соответствующий коэффициент ошибок типа I и превосходит существующие методы с повышенной мощностью. Далее мы демонстрируем сравнительным анализом двух наборов реальных данных, что FLAGS является конкурентоспособным и дополняет существующие методы. Таким образом, FLAGS имеет несколько преимуществ по сравнению с существующими методами, включая следующие:

1. Он не требует исходных данных генотипа; скорее, для этого нужны только значения уровня SNP P и данные генотипа совпадающих по родословной эталонных образцов.

2. Перестановка не требуется для расчета набора генов P -значений. Вместо этого он использует вычислительно эффективный подход к моделированию, основанный на многомерном нормальном распределении.

3. Он более гибкий и может применяться практически к любой конструкции GWAS, имеющей доступные значения уровня SNP P .

4. Он может адаптивно выбирать наиболее вероятную подгруппу причинных генов (если таковые имеются) и поддерживать высокую эффективность в широком диапазоне моделей заболеваний.

Материалы и методы

Обзор FLAGS

Обзор FLAGS проиллюстрирован на рисунке 1. Вкратце, учитывая набор генов, значения уровня P SNP и данные генотипа контрольных образцов, совпадающих по родословной , мы сначала вычисляем значение P для каждого гена с помощью VEGAS (универсальное исследование ассоциаций на основе генов), популярного генного теста с использованием сводной статистики на уровне SNP (Liu et al. 2010). Основанное на генах значение P затем преобразуется в оценку z в соответствии с функцией обратного нормального распределения.Преобразованный результат z является положительным (отрицательным), если значение P равно <(>) 0,5. При нулевой гипотезе отсутствия генетического эффекта, баллы z всех генов в наборе генов должны совместно следовать многомерному нормальному распределению со средним значением 0 и ковариационной матрицей, которая отражает корреляцию баллов z для всех пар генов. Мы отмечаем, что ковариационная матрица может быть оценена на основе информации о неравновесном сцеплении (LD) совпадающих по родословной эталонных образцов, как показано во вспомогательной информации, рисунок S1.Как только ковариационная матрица оценена, FLAGS будет моделировать достаточное количество многомерных нормально распределенных векторов со средним 0 и ковариационной матрицей, чтобы служить в качестве нулевого распределения совместных z -баллов набора генов. Чтобы адаптивно комбинировать генные сигналы, FLAGS построит класс тестовой статистики, который суммирует баллы z для различных пропорций наиболее значимых генов (например, 10%, 20%,…, 100% наиболее значимых генов). гены). Тогда эмпирическое значение P каждой тестовой статистики представляет собой долю смоделированных нулевых статистик, которые равны или превышают наблюдаемую статистику.Чтобы зафиксировать наиболее вероятные гены риска, FLAGS просканирует серию тестовых статистических данных, упомянутых выше, и возьмет их минимальное значение P в качестве адаптивной тестовой статистики. Нулевое распределение статистики адаптивного теста (минимум P -значение) может быть получено из того же набора смоделированных векторов z -очков. P -значение адаптивной статистики представляет собой долю нулевого минимума -P -значений, которые равны или меньше наблюдаемого минимального значения P .

Обзор метода FLAGS. Во-первых, входная информация включает в себя набор генов, P -значений SNP, сопоставленных с набором генов, и информацию LD, соответствующую родословной. Во-вторых, он вычисляет основанное на гене значение P с помощью VEGAS и преобразует значения P в баллы z для каждого гена в соответствии с функцией обратного нормального распределения. Чтобы получить нулевые распределения тестовой статистики, FLAGS имитирует достаточное количество векторов z -счетов на основе многомерной функции нормального распределения (MVN).В-третьих, FLAGS создает класс тестовой статистики, который суммирует баллы z для различных пропорций наиболее значимых генов, за которыми следует статистика адаптивного теста со значением P , оцененным с использованием той же моделируемой оценки z . векторов.

Оценка матрицы корреляции генов

Для получения нулевого распределения совместных z -баллов для набора генов необходимо получить ковариационную матрицу z -баллов среди генов.Два гена должны показывать корреляцию своих оценок z , когда они физически близки на одной хромосоме. Чем ближе расположены два гена, тем выше ожидаемая корреляция из-за LD. Вдохновленные VEGAS, мы оценили корреляцию z -баллов для данной пары генов на основе LD-матрицы SNP в двух генах. Информация о LD может быть получена из сопоставленных по родословной эталонных образцов, таких как образцы из HapMap, 1000 Genomes или специального набора людей, если доступны данные о генотипе.На рисунке S1 показана схематическая диаграмма нашего процесса моделирования для оценки корреляции z -баллов между двумя генами. Вкратце, для любой данной пары генов мы одновременно генерируем K числа многомерных нормальных векторов Z для обоих генов со средним значением 0 и ковариационной матрицей, равной попарной матрице LD SNP в двух генах. Z затем преобразуется в вектор переменных хи-квадрат Q с 1 ф.р. Для каждой имитационной выборки Q мы вычисляем статистику на основе генов путем суммирования той же доли лучших Q -значений, что и для наблюдаемой статистики на основе генов в VEGAS.Нулевое распределение статистики на основе генов для каждой выборки Q аппроксимируется той же статистикой на основе генов, рассчитанной для остальных выборок Q . Затем мы выводим основанное на генах значение P для каждого смоделированного образца Q на основе его статистики на основе генов и нулевого распределения. Следовательно, мы можем получить K значений на основе генов P из каждой из K смоделированных Q выборок. После преобразования K числа основанных на генах P -значений в z -счетов, мы получаем K количество z -оценок для обоих генов одновременно.Затем можно рассчитать корреляцию баллов z между двумя генами на основе числа K баллов z , полученных для каждого гена.

Чтобы исследовать обоснованность этого подхода к моделированию на основе LD, мы сравнили корреляции генов, оцененные с помощью метода моделирования, с корреляциями, полученными с помощью стандартного подхода, основанного на перестановках. В частности, мы создали нулевые наборы данных с данными генотипа на индивидуальном уровне для первых 500 генов на хромосоме 22, используя реальные данные GWAS из исследования риска атеросклероза в сообществах (ARIC) (Atherosclerosis Risk in Communities Investigators 1989).Мы случайным образом выбрали 500 образцов в качестве случаев и 500 образцов в качестве контроля и переставляли статус «случай – контроль» 10 000 раз. Для каждого пермутированного фенотипа мы выполнили тест ассоциации для каждого SNP, используя логистическую регрессию PLINK (Purcell et al. 2007). Для каждого гена мы получили 10 000 -значных векторов P , причем каждый вектор записывал -значные P SNP в этом гене из одного пермутированного фенотипа. Векторы значений P были затем преобразованы в векторы переменных хи-квадрат Q с 1 d.f. Затем мы рассчитали основанное на гене значение P для каждого гена таким же образом, как и при моделировании на основе LD. Далее мы преобразовали основанные на генах значения P в баллы z и получили 10 000 баллов z для каждого гена. Затем рассчитывались корреляции всех парных генов z -баллов для этих 500 генов и сравнивались с результатами, полученными методом моделирования на основе LD.

Класс тестов и адаптивный тест

В предлагаемом методе набора генов используется VEGAS для вычисления основанного на гене значения P для каждого гена с использованием значений уровня SNP P и информации LD, соответствующей родословной.Основанное на генах значение P затем преобразуется в оценку z в соответствии с где обозначает функцию обратного нормального распределения. FLAGS создает ряд статистических показателей пропорционального теста, которые представляют собой сумму z -баллов по различным пропорциям наиболее значимых генов (например, 10%, 20%,…, 100% наиболее значимых генов). Формально мы определяем статистику теста пропорций как где представляет собой верхнюю часть наиболее значимых генов и относится к сумме верхних значений z -баллов.При различных значениях получаем класс тестов пропорций. В соответствии с нулевой гипотезой отсутствия генетического эффекта, баллы z набора генов совместно следуют многомерному нормальному распределению со средним значением 0 и ковариационной матрицей, которую можно оценить на основе подхода моделирования, описанного выше. Чтобы оценить значимость каждой статистики теста пропорции, FLAGS моделирует количество многомерных нормальных векторов со средним 0 и ковариационной матрицей. Мы вычислили нулевую статистику. Значение P для статистики - это индикаторная функция.

Наше эмпирическое наблюдение показывает, что, в зависимости от доли причинных генов в наборе генов, некоторые тесты пропорций могут быть более эффективными, чем другие. Например, если 10% генов в наборе являются причинными, статистика теста, суммирующая верхние 10% наиболее значимых генов, имеет тенденцию быть наиболее сильной. Поскольку мы не знаем истинную пропорцию причинных генов в наборе генов, нельзя заранее знать, какая статистика теста пропорции будет наиболее сильной. Тем не менее, мы знаем, что один из этих тестов пропорций должен быть более действенным, чем другие.Чтобы адаптивно агрегировать информацию по генам и поддерживать высокую мощность по различным паттернам ассоциаций, FLAGS сканирует класс статистики теста пропорций и принимает их минимальное значение P в качестве адаптированной статистики. Формально предположим, что у нас есть класс значений α в Γ, , например , и предположим, что значение P является нашей адаптивной статистикой. Нулевое распределение адаптивной статистики (минимальное значение P ) может быть получено из того же набора смоделированных векторов z -очков.Для каждого смоделированного вектора оценки z мы вычисляем соответствующую статистику теста и ее значения P , как Итак, у нас есть, и значение P статистики адаптивного теста равно

Краткий обзор некоторых существующих тестов

Мы сравнили мощность FLAGS с мощностью нескольких существующих автономных тестов. Ниже мы кратко рассмотрим ряд тестов, которые широко применялись для анализа данных GWAS (SRT, PLINK-set, SKAT и GRASS) или о которых недавно сообщалось (aSPUpath и MAGMA).

SRT:

SRT оценивает долю значимых SNP всех SNP в генах набора генов. Он вычисляет эмпирическое значение P , используя подход, основанный на перестановках. В частности, тестовая статистика SRT представляет собой отношение количества значимых SNP ( P <0,05) к общему количеству SNP в наборе генов. Нулевое распределение тестовой статистики получается перестановкой. Эмпирическое значение P тестовой статистики - это доля нулевых статистических данных, которые равны или превышают наблюдаемую статистику.

PLINK-set:

PLINK-set - это анализ набора SNP, реализованный в PLINK, который естественным образом может быть расширен для анализа набора генов. Для данного набора генов сначала проводится анализ на уровне одного SNP. Затем он выполняет отсечение LD с информированным значением P , чтобы выбрать верхние независимые SNP со значением P ниже предопределенного порога (, например, , P <0,05). Тестовая статистика - это среднее значение этих отдельных статистических данных SNP от основных независимых SNP. P -значение тестовой статистики оценивается путем перестановки, которая представляет собой долю переставленных статистик, равных или превышающих наблюдаемую.

SKAT:

SKAT - это подход к анализу набора SNP, который осуществляется в рамках регрессии ядра и машины. Подобно PLINK-набору, SKAT также может применяться для анализа набора генов. Он объединяет сигналы вариантов через матрицу ядра. Он эффективен в вычислительном отношении, поскольку не требует перестановки для получения P -значений.Сначала он соответствует нулевой модели, в которой фенотип регрессирует только по ковариатам. Затем применяется критерий оценки компонента дисперсии для аналитического расчета значения P .

aSPUpath:

Тест aSPUpath - это адаптивный тест для наборов генов, расширенный из адаптивного теста на основе генов - адаптивного теста с суммой усиленных оценок (SPU) (Pan et al. 2014, 2015). Суть теста aSPUpath заключается в том, что он адаптивно агрегирует сигналы как на уровне гена, так и на уровне пути с помощью схемы взвешивания по мощности.При мощности единицы aSPUpath одинаково обрабатывает каждый вариант и ген и принимает средние сигналы для обоих генов и пути. Если мощность повышается до очень большого числа, в качестве тестовой статистики обычно используется максимальный сигнал. Варьируя значение мощности, aSPUpath адаптивно идентифицирует подмножество вариантов и генов, которые, скорее всего, являются причинными. Однако для получения значений P для набора генов необходимы данные на индивидуальном уровне и перестановки.

MAGMA:

MAGMA - это новый инструмент для анализа генов и наборов генов данных GWAS (de Leeuw et al. 2015). Для выполнения анализа набора генов он преобразует основанное на генах значение P в оценку z на основе функции обратного нормального распределения. Затем он проверяет, отклоняется ли среднее значение z всех генов в наборе генов от нуля в регрессионной модели, учитывая при этом корреляции между генами. Для получения значений P перестановка не требуется.

Моделирование

Мы оценили эффективность FLAGS, используя данные генотипа с реалистичными моделями LD.В частности, мы провели моделирование с использованием данных ARIC GWAS из ~ 9000 образцов (исследователи риска атеросклероза в сообществах, 1989). Чтобы отразить сложные конфигурации наборов генов, мы моделировали данные, используя наборы генов в базе данных MSigDB (Subramanian et al. 2005). Мы выполнили стандартный контроль качества данных GWAS, прежде чем они были использованы для создания смоделированных данных. Вкратце, мы исключили образцы и SNP на основе заранее определенных показателей контроля качества, включая частоту вызовов выборки ≤95%, частоту вызовов SNP ≤95%, частоту минорных аллелей (MAF) ≤ 0.01 и P - значения тестов равновесия Харди – Вайнберга (HWE) ≤10 ⁻⁵ . Мы вычислили основные компоненты (ПК) для образцов GWAS, используя EIGENSOFT (Price et al. 2006). Мы удалили выборки с отклонениями, определенные как субъекты, родословная которых составляла не менее трех стандартных отклонений от среднего значения одного из двух крупнейших ПК. SNP были сопоставлены с генами на основе определений генов NCBI 37.3.

Ошибка типа I

Мы стремились изучить частоту ошибок типа I для FLAGS и оценить степень влияния ошибки типа I, если не учитывать корреляции генов в наборе генов.Для этой цели мы сгенерировали нулевые наборы данных для двух путей, выбранных из базы данных MSigDB, представляющих наборы генов с низким или высоким уровнем корреляции генов. В частности, набор генов низкого уровня корреляций генов включает 19 генов и содержит только одну пару генов с корреляцией z -баллов ≥0,2. Набор генов высокого уровня корреляций генов включает 13 генов, среди которых восемь пар генов имеют корреляцию z -баллов ≥0,2. Для генерации нулевых наборов данных было взято 1000 случайных выборок без замены из данных ARIC GWAS.Мы случайным образом назначили половину выборок в качестве случаев, а другую половину - в качестве контрольных. Затем мы переставляли метки случай-контроль 10 000 раз, чтобы получить 10 000 нулевых фенотипов и, следовательно, 10 000 наборов нулевых данных для каждого набора генов. Для каждого набора нулевых данных мы запустили логистическую регрессию PLINK, чтобы получить значения P на основе SNP, а затем применили FLAGS для получения значений P на основе набора генов с учетом и без учета корреляций генов. Частота ошибок эмпирического типа I была рассчитана как доля 10000 значений P из нулевых данных, которые были равны или меньше заданного уровня (0.05, 0,01 и 0,001). Чтобы оценить влияние размера выборки на ошибку типа I, мы повторили моделирование для выборки размером 2000 (1000 случаев и 1000 контролей).

Power

Чтобы сравнить возможности FLAGS и других существующих методов, мы смоделировали данные в соответствии с альтернативными гипотезами, используя тщательно подобранные наборы генов из базы данных MSigDB, включая KEGG, BioCarta и Reactome. Мы пришли к выводу, что моделирование, основанное на множестве наборов генов в геноме, гарантирует, что оценка мощности не зависит от выбора конкретного набора, и, следовательно, будет более реалистично отражать эффективность различных методов.Мы выбрали 1000 наборов генов с 10–200 генами в качестве «причинных наборов генов». Фенотип был создан на основе данных ARIC GWAS для каждого причинного набора. В частности, для каждого набора генов мы случайным образом выбрали K генов в качестве причинных генов, и один причинный SNP (0,05 K причинных генотипов. Затем мы сгенерировали количественный признак с помощью простой модели линейной регрессии, где - аддитивный эффект для причинных вариантов и случайный член, который следует стандартному нормальному распределению. ) и самый низкий (≤25 процентиль) квартили моделируемого количественного признака в качестве случаев и контроля, соответственно.Генетический эффект всех причинных вариантов был установлен как один и тот же. Мы рассмотрели четыре различных параметра для доли причинных генов, содержащихся в каждом наборе причинных генов (10%, 20%, 30% или 40%). Поэтому мы создали 1000 наборов причинно-следственных связей для каждой модели болезни. Для каждого набора причинных данных использовались FLAGS и другие конкурирующие методы, чтобы получить основанное на наборе генов значение P . Мощность была определена как доля значений P из 1000 наборов причинных данных, которые были меньше заданного уровня.Мы рассмотрели два размера выборки: 1000 (500 случаев и 500 контролей) и 2000 (1000 случаев и 1000 контролей).

Анализ реальных данных

Чтобы оценить производительность FLAGS на реальных наборах данных и сравнить ее с существующими методами, мы применили FLAGS и другие подходящие методы к двум наборам данных: (1) Консорциум Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) данные GWAS для Болезнь Крона (CD) (Консорциум Wellcome Trust Case Control, 2007) и (2) результаты метаанализа GWAS для биполярного расстройства (BD) от Psychiatric Genomic Consortium (PGC) (Psychiatric GWAS Consortium Consortium Consortium Bipolar Disorder Working Group 2011).Данные CD включают в себя необработанные данные и, следовательно, позволили нам сравнить FLAGS с четырьмя другими методами, которым требуются исходные данные в качестве входных данных (aSPUpath, GRASS, SKAT и MAGMA). Мы не включали STR и PLINK-set для CD, потому что эти два метода слишком требовательны к вычислениям. В сравнительном анализе BD мы применили только MAGMA, потому что это единственный метод, который может использовать сводную статистику в качестве входных данных. Мы сосредоточили наш анализ на аутосомных SNP. Мы присвоили SNP гену, если он был расположен в гене, на основе NCBI 37.3 аннотации гена или в пределах 20 т.п.н. выше и ниже гена для захвата регуляторных вариантов. Чтобы сократить количество множественных тестов и выбрать относительно хорошо определенные наборы генов, мы использовали только наборы генов из базы данных KEGG (Kanehisa et al. 2010). Следуя предыдущим авторам, чтобы облегчить интерпретацию результатов, мы исключили наборы генов, которые были либо необычно маленькими (<10 генов), либо необычно большими (> 500 генов). Всего было 64 557 и 178 873 SNP, картированных с 4572 и 4904 генами CD и BD, соответственно, что дало 197 наборов генов для CD и 186 наборов генов для BD.Чтобы уменьшить систематическую ошибку и свести к минимуму вероятность ложноположительных результатов, мы использовали скорректированные геномным контролем значения SNP P для обоих расстройств. Для анализа набора генов, который требует значений P на основе генов, мы вычислили их с помощью VEGAS, используя статистику, суммирующую верхние 5% наиболее значимых SNP. Для CD мы использовали информацию о генотипе от здоровых контролей в CD GWAS в качестве эталонных образцов для вычисления основанных на генах значений P и оценки генных корреляций, тогда как для BP мы сделали это, используя неродственные CEU (жители Юты с родословной). из Северной и Западной Европы) образцов из проекта 1000 Genomes Project.Поскольку корреляция генов в баллах z близка к нулю, когда два гена находятся на расстоянии> 2 МБ (рис. S2), мы рассчитали корреляции только для пар генов в пределах 2 МБ.

Результаты

Оценка корреляции генов

Мы оценили корреляцию генов в z -баллах, используя метод моделирования на основе LD. Была высокая корреляция ( r ² = 0,96) между результатами, полученными с помощью нашего подхода, основанного на моделировании (10 000 симуляций), и результатов, полученных с помощью подхода, основанного на перестановках (рисунок 2).Чтобы выяснить, сколько симуляций необходимо для получения стабильной оценки корреляций генов, мы изменили количество симуляций и сравнили соответствующие результаты с результатами подхода, основанного на перестановках. Мы обнаружили, что 3000 симуляций обычно достаточно для стабильной оценки генных корреляций ( r ² = 0,9, рисунок S2). Мы также заметили, что сила генной корреляции в основном определяется физическим расстоянием. Корреляция баллов z близка к нулю, когда два гена находились на расстоянии> 2 мб (рис. S3).Основываясь на этом эмпирическом наблюдении, мы рекомендуем, чтобы оценка корреляции генов была необходима только для близко расположенных пар генов, например, в пределах 2 Мб.

Сравнение генных корреляций в z -баллах, оцененных методом моделирования на основе LD, с результатами, полученными на основе подхода, основанного на перестановках. Сравнения были сделаны для всех пар генов из первых 500 генов на хромосоме 22 с использованием реальных данных GWAS из исследования риска атеросклероза в сообществах (ARIC).Мы обнаружили, что оба метода дали похожие результаты, а корреляция двух наборов результатов была очень высокой на основе 10 000 симуляций ( r ² = 0,96).

Ошибка типа I

Мы оценили ошибку типа I для FLAGS и степень влияния на ошибку типа I, если корреляции генов не рассматриваются в рамках набора генов. В таблице 1 показаны эмпирические коэффициенты ошибок типа I при трех номинальных коэффициентах ошибок ( α = 0,05, α = 0,01 и α = 0.001) для двух наборов генов, которые представляют низкий и высокий уровень корреляции генов соответственно. В целом, все статистические данные теста FLAGS поддерживали соответствующий уровень ошибок типа I, когда учитывалась корреляция генов. Тем не менее, если игнорировать генные корреляции, количество ошибок типа I, как правило, увеличивалось. Степень инфляции ошибки типа I зависела от уровня корреляции генов в наборе генов. Например, частота ошибок типа I была лишь немного выше номинальных уровней для набора генов при низком уровне корреляции генов.Однако частота ошибок типа I была значительно завышена, когда корреляция генов игнорировалась для набора генов с высоким уровнем корреляции генов. Мы обнаружили аналогичный образец частоты ошибок типа I на основе моделирования с большим размером выборки (1000 случаев и 1000 элементов управления; Таблица S1).

Power

Использование На нескольких смоделированных моделях болезней мы исследовали мощность FLAGS и сравнили его производительность с некоторыми другими автономными тестами (рис. 3).Мы рассмотрели четыре модели заболеваний с различным соотношением причинных генов (10%, 20%, 30% и 40%). Как и ожидалось, среди всех тестов пропорции FLAGS мы наблюдали самую высокую мощность тестов, которые объединяли самые важные гены с долей, которая была равна или близка к доле причинных генов. Например, для моделей болезней с 10% и 20% причинных генов наибольшая мощность наблюдалась для теста, который объединил 10% и 20% наиболее значимых генов, соответственно. Мощность адаптивного теста была близка к мощности самого мощного теста пропорций.Было отмечено, что для моделей заболеваний с низкой долей причинных генов (10% или 20%) эффективность тестов пропорции FLAGS резко ухудшалась, когда в тесты включалась возрастающая доля генов. С другой стороны, для модели заболевания с высокой долей причинных генов (40%) тесты пропорции FLAGS не страдали от значительной потери мощности при добавлении в тесты большего количества генов. По сравнению с другими автономными тестами, адаптивный тест FLAGS был явно победителем во всех смоделированных моделях.Мощность адаптивного теста FLAGS на ~ 10–30% выше, чем у других методов для различных моделей заболеваний. В сценарии с низкой долей причинных генов (10% и 20%) SRT и MAGMA имеют самую низкую мощность, возможно, из-за их низкой производительности в ситуации низкого отношения сигнал / шум. Однако aSPUpath работает немного лучше, чем другие методы, возможно, из-за его адаптивного характера. В случае высокой доли причинных генов (40%) MAGMA показывает лучшие результаты среди всех других сравниваемых методов.Моделирование мощности с использованием более крупного размера выборки (1000 случаев и 1000 контролей) привело к тем же выводам (рисунок S4).

Эмпирическая оценка мощности для различных методов при различных моделях болезни с 500 случаями и 500 контролями. (A) наборы генов содержат 10% причинных генов, (B) наборы генов содержат 20% причинных генов, (C) наборы генов содержат 30% причинных генов и (D) наборы генов содержат 40% причинных генов.

Реальные данные

CD:

Мы применили адаптивный тест FLAGS, а также четыре других метода к данным GWAS для CD.В таблице 2 показаны 17 наборов генов KEGG, которые были идентифицированы с помощью FLAGS и оставались значимыми после корректировки множественного тестирования ( P <2,5 × 10 ^-4 ). Интересно, что 5 наборов генов положительного контроля, которые, как было подтверждено, связаны с CD, входят в 17 наборов генов. Все эти наборы генов связаны с иммунной системой и представляют собой наиболее изученные пути, лежащие в основе CD. Примечательно, что только FLAGS и aSPUpath идентифицировали все положительные контроли при значениях P <2.5 × 10 ⁻⁴ . Все методы выявляли сигнальный путь JAK-STAT (hsa04630) и путь взаимодействия цитокин-цитокиновый рецептор (hsa04060). Однако GRASS не идентифицировал сигнальный путь Т-клеточного рецептора (hsa04660, P = 0,078) и сигнальный путь хемокинов (hsa04062, P = 0,0019). Путь передачи сигналов NOD-подобного рецептора (hsa04621) был пропущен MAGMA ( P = 0,39) и SKAT ( P = 0,002). FLAGS также идентифицировал три дополнительных набора генов - Graft- vs.-болезнь хозяина (hsa05332, P = 5 × 10 ⁻⁵ ), молекулы клеточной адгезии (hsa04514, P <1 × 10 ⁻⁵ ) и регулируемая вазопрессином реабсорбция воды (hsa04962, P = 1,4 × 10 ⁻⁴ ), которые не были значимыми для aSPUpath, но были значимыми для GRASS или SKAT.

BD:

ФЛАГИ и MAGMA были применены к результатам метаанализа BD GWAS.Мы применили только MAGMA для сравнения с FLAGS, потому что это единственный метод, который может принимать сводную статистику в качестве входных данных. Порог значимости составляет P = 2,7 × 10 ^-4 после поправки Бонферрони на количество наборов генов, протестированных для набора данных BD. Чтобы оценить оба подхода, мы включили один набор генов положительного контроля из Gene Ontology, метилирование гистона h4-K4 (термин 51568). Этот набор генов был наиболее тесно связанным с BD в недавнем исследовании (Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики 2015).Интересно, что FLAGS обнаружил набор генов положительного контроля со значением P , который оставался значимым после корректировки множественного тестирования ( P = 2,3 × 10 ⁻⁵ ), но он показал только номинальную значимость по MAGMA ( P ). = 0,003). Помимо набора генов положительного контроля, было восемь других наборов генов, которые показали значения P <0,001 любым методом (таблица 3). Следует отметить, что ни один из них не выдержал корректировки множественного тестирования в анализе MAGMA. Однако FLAGS обнаружил пять дополнительных наборов генов, которые оказались значимыми после такой коррекции, включая сахарный диабет II типа ( P = 2.2 × 10 ⁻⁵ ), сигнальный путь MAPK ( P = 1,1 × 10 ⁻⁴ ), серия биосинтеза гликосфинголипидов-глобо ( P = 1,6 × 10 ⁻⁴ ), сигнальный путь GnRH ( P = 2,2 × 10 ⁻⁴ ) и щелевого перехода ( P = 2,4 × 10 ⁻⁴ ).

Обсуждение

Мотивация для предлагаемого метода FLAGS основана на соображении, что только часть гены являются причинными в наборе генов, лежащих в основе восприимчивости к болезням.Более того, доля генов риска также может варьироваться в зависимости от набора генов. Надежная статистика теста должна учитывать уникальные паттерны ассоциации наборов генов. Соответственно, FLAGS был разработан для адаптивного агрегирования информации о наиболее вероятных причинных генах, минимизируя при этом шум от непричинных генов. FLAGS продемонстрировал неизменно высокую эффективность на широком спектре моделей заболеваний. Надежность FLAGS согласуется с недавним исследованием, в котором было обнаружено, что продукт с усеченным адаптивным рангом (ARTP) показывает лучшие результаты при сравнении ряда основанных на наборах ассоциативных тестов (Su et al. 2015). ARTP адаптивно ищет подмножество SNP, которое дает наилучшие доказательства генетической ассоциации. Метод ARTP аналогичен методу FLAGS в том смысле, что оба метода формируют выборку моделей, цель которой - максимизировать статистические данные. Однако методу ARTP требуются необработанные данные и перестановки для получения значений P , что не только требует больших вычислительных ресурсов, но также невозможно или очень сложно во многих ситуациях. Напротив, для FLAGS требуются только значения уровня SNP P и информация LD, соответствующая родословной.Более того, FLAGS не использует перестановку для оценки значений P ; вместо этого он использует подход, основанный на моделировании, для получения значений P , и поэтому он намного быстрее и эффективнее с точки зрения вычислений.

Хотя метод FLAGS был разработан для данных GWAS, та же самая адаптивная структура может быть применена для анализа набора генов редких вариантов, таких как те, которые были получены в результате исследований секвенирования всего генома или экзома. Однако для расчета корреляции генов на основе редких вариантов мы рекомендуем использовать стандартный подход, основанный на перестановках, который требует наличия необработанных данных.В текущем приложении FLAGS мы использовали VEGAS для вычисления значений P на основе генов, хотя также могут применяться другие тесты на основе генов, которые могут принимать в качестве входных данных сводную статистику на уровне SNP. Тем не менее, мы отмечаем, что текущий подход к оценке генных корреляций был основан на статистике тестов на уровне генов от VEGAS, которые используют информацию LD из эталонных образцов, соответствующих родословной. Для оценки генных корреляций на основе других статистических данных генных тестов мы рекомендуем использовать подход, основанный на перестановках, с использованием данных генотипа из эталонных образцов.Кроме того, наш метод представляет собой естественный способ включения весов генов, которые с большей вероятностью могут быть причинными. В частности, веса могут быть включены в нулевые распределения общих баллов z генов в наборе генов. Веса могут быть получены из предварительной информации, такой как различия в экспрессии генов, сигналы сцепления и другие биологические знания.

При анализе двух наборов реальных данных для CD и BD, FLAGS не только обнаружил все наборы генов положительного контроля для обоих заболеваний, но также идентифицировал новые наборы генов, которые могут лежать в основе патофизиологии.Например, одним из наиболее популярных наборов генов для CD является «путь передачи сигналов кальция». Сигналы кальция имеют решающее значение для правильной активации лимфоцитов, регуляции дифференцировки клеток и эффекторных функций (Vig and Kinet 2009). Нарушение регуляции кальциевых реакций связано с несколькими аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и рассеянный склероз (Feske 2007). Обнаружение кальциевого сигнального пути может раскрыть новое понимание патогенеза БК и предоставить потенциальные цели для лечения.При тестировании результатов метаанализа BD наиболее значимый путь был идентифицирован для «сахарного диабета II типа», что согласуется с предшествующими доказательствами, подтверждающими наличие общего генетического компонента между диабетом и BD (Torkamani et al. 2008). Второй топовый набор генов - это «сигнальный путь MAPK». Интересно, что ряд исследований показал, что два наиболее часто используемых антиманиакальных средства, литий и вальпроат, активируют сигнальный каскад MAPK, который частично может быть ответственным за их терапевтические эффекты (Boeckeler et al. 2006). Группа генов третьего ранга «серия биосинтеза гликосфинголипидов-глобо» продуцирует гликосфинголипиды (GSL), которые особенно распространены в нервной системе. Растет количество доказательств, подтверждающих регуляторную роль GSLs в нейрогенезе и передаче сигналов в развивающемся мозге человека (Furukawa et al. 2014). FLAGS также идентифицировал еще один важный набор генов, «щелевое соединение», который соответствует его важной роли в нервной системе.

При крупномасштабном анализе данных большое внимание уделяется не только статистической мощности, но и вычислительным требованиям.Мы сравнили время работы пяти различных методов, применяемых к CD-данным на 16-ядерном процессоре Xeon Phi (2,6 ГГц) с 256 ГБ ОЗУ (таблица S2). При анализе 197 наборов генов KEGG с использованием только одного ядра для MAGMA и SKAT потребовалось 5 и 57 минут соответственно. Время работы для FLAGS и aSPUpath составляло 42 и 68 часов соответственно. GRASS наиболее требователен к вычислениям, так как это может занять> 10 дней. Однако в нашей реальной практике, когда мы отправляли задания параллельно, время вычислений было значительно сокращено для FLAGS, aSPUpath и GRASS.Например, на выполнение 80 параллельных заданий на кластерах Linux потребовалось около 11 часов для FLAGS, 13 часов для aSPUpath и 5 дней для GRASS.

Таким образом, мы разработали гибкий и мощный адаптивный тест для наборов генов с использованием сводной статистики. Хотя наш метод был смоделирован и применен на основе бинарных признаков, его можно использовать для других типов признаков, таких как количественные и порядковые. Учитывая тот факт, что итоговые результаты GWAS становятся все более общедоступными, а также трудности, которые могут возникнуть при доступе к необработанным данным, наш метод позволит более широко применять анализ набора генов к GWAS сложных заболеваний.

Благодарности

Мы благодарны рецензентам за содержательные комментарии и предложения. Это исследование было поддержано грантом R01AA022994 Национального института здравоохранения. Это исследование также было поддержано Национальным альянсом по исследованию шизофрении и аффективных расстройств, присуждаемым молодым исследователям (S.H.). В этом исследовании использовались данные, полученные от Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC). Полный список исследователей, внесших вклад в создание данных WTCCC, доступен по адресу http: // www.wtccc.org.uk. Финансирование проекта WTCCC было предоставлено Wellcome Trust в рамках гранта 076113.

• Получено 18 ноября 2015 г.
• Принято 13 января 2016 г.

• Авторские права © 2016 Генетического общества Америки

Цитируемая литература

2. ↵
3. ↵
4. ↵
5. ↵
6. ↵
7. ↵
8. ↵

   Furukawa, K., Y. Ohmi, Y. Ohkawa, O. Tajima, and K. Gidslying регуляция нервной системы, стр.307–320 в Гликобиология нервной системы , под редакцией Р. К. Ю и К.-Л. Шенгрунд. Спрингер-Верлаг, Нью-Йорк.

9. ,
,
10. ,
,
11. ,
,
12. ,
,
13. ,
,
14. ,
,
15. ,
,
16. пути. Nat. Neurosci. 18: 199–209.

17. ↵
18. ↵
19. ↵
20. ↵
22. ↵
23. ↵
24. ↵
25. ↵
26. ↵
27. ↵
9038 9038 9038 9038 9038 9038 Тестирование с помощью флагов функций | GitLab

Чтобы запустить конкретный тест с включенным флагом функции, вы можете использовать класс QA :: Runtime :: Feature для включать и отключать флаги функций (через API).

Обратите внимание, что для изменения флагов функций требуется авторизация администратора. QA :: Runtime :: Feature автоматически аутентифицируется как администратор, если вы предоставляете соответствующий доступ токен через GITLAB_QA_ADMIN_ACCESS_TOKEN (рекомендуется) или укажите GITLAB_ADMIN_USERNAME и GITLAB_ADMIN_PASSWORD .

Не забудьте добавить тег : requires_admin , чтобы тест можно было пропустить в средах. где доступ администратора недоступен.

Например, приведенный ниже код включит флаг функции с именем : feature_flag_name для проекта. созданный тестом:

  RSpec.describe «с включенным флагом функции»,: requires_admin do
  let (: project) {Resource :: Project.fabricate_via_api! }

  прежде чем делать
    Runtime :: Feature.enable (: имя_флага_функции, проект: проект)
  конец

  это "проверка флага функции" сделать
    # Выполнить тест с включенным флагом функции.
    # Это повлияет только на проект, созданный в этом тесте.конец

  после дела
    Runtime :: Feature.disable (: имя_флага_функции, проект: проект)
  конец
конец
  

Обратите внимание, что методы enable и disable сначала устанавливают флаг, а затем проверяют, что обновленный значение возвращается API.

Аналогичным образом вы можете включить функцию для группы, пользователя или группы функций:

  group = Resource :: Group.fabricate_via_api!
Runtime :: Feature.enable (: имя_флага_функции, группа: группа)

user = Resource :: User.fabricate_via_api!
Время выполнения :: Функция.enable (: имя_флага_функции, пользователь: пользователь)

feature_group = "a_feature_group"
Runtime :: Feature.enable (: имя_флага_функции, группа_компонентов: группа_функций)
  

Если область действия не указана, флаг функции устанавливается для всего экземпляра:

  # Это коснется всех пользователей!
Runtime :: Feature.enable (: имя_флага_функции)
  

Запуск сценария с включенным флагом функции

Также возможно запустить весь сценарий с включенным флагом функции, без необходимости редактировать существующие тесты или напишите новые.

См. README по обеспечению качества. для подробностей.

Подтверждение прохождения сквозных тестов с включенным флагом функции

Сквозные тесты должны пройти с включенным флагом функции, прежде чем она будет включена на Staging или на GitLab.com. Тесты, которые необходимо обновить, следует идентифицировать как часть четырехъядерного планирования. Соответствующий партнер по программному обеспечению в тестировании несет ответственность за обновление тестов или помощь другому инженеру в этом. Однако, если изменение не проходит через четырехмерное планирование и не выполняется требуемое тестовое обновление, сбои теста могут заблокировать развертывание.

Если тест включает флаг функции, как описано выше, достаточно запустить задание package-and-qa в мерж-реквесте, содержащем соответствующие изменения. Или, если флаг функции и соответствующие изменения уже были объединены, вы можете подтвердить, что тесты проездной на мастер . Сквозные тесты запускаются на master каждые два часа, а результаты отправляются в Test Отчет о сеансах, который доступен в проекте testcase-sessions.

Если соответствующие тесты не включают флаг функции сами по себе, вы можете проверить, нужны ли тесты для обновления, открыв черновик запроса на слияние, который включает флаг по умолчанию, а затем запустив задание package-and-qa .После прохождения тестов мерж-реквест можно закрыть. Если вам нужна помощь в обновлении тестов, обратитесь к соответствующему стабильному партнеру в отделе качества или к любому разработчику программного обеспечения, участвующему в тестировании, если для вашей группы нет стабильного аналога.

Флаги имени файла - документация веб-платформы-тестов

Имя тестового файла имеет значение при определении типа теста. содержит и включает определенные дополнительные функции. Эта страница документы различные доступные флаги и их значение.

В некоторых случаях флаги также могут быть установлены через имя каталога, так что любой файл то есть (рекурсивный) потомок каталога наследует значение флага. Они индивидуально задокументированы для каждого флага, который его поддерживает.

Тип теста

Эти флаги должны быть последним элементом в имени файла перед расширение, например foo-manual.html укажет на ручной тест, но foo-manual-other.html не будет. В отличие от функций тестирования, типы тестов являются взаимоисключающими.

- руководство : Указывает, что тест неавтоматический.

- визуальный : Указывает, что файл является визуальным тестом.

Тестовые характеристики

Этим флагам предшествует . в имени файла и должен сами предшествуют любому флагу типа теста, но в остальном неупорядочены.

. Https : Указывает, что тест загружен по HTTPS.

.h3 : Указывает, что тест загружен через HTTP / 2.

. Www : Указывает, что тест запущен на субдомене www .

.sub : Указывает, что тест использует подстановку на стороне сервера характерная черта.

. Окно : (только файлы js) Указывает, что файл создает тест, в котором он запускается в среде Windows.

. Рабочий : (только файлы js) Указывает, что файл создает тест, в котором он запускается в специальной рабочей среде.

.любой : (только файлы js) Указывает, что файл генерирует тесты, в которых он выполняется в нескольких областях.

. Опционально : Указывает, что тест делает утверждения о необязательном поведении в спецификация, обычно помеченная RFC 2119 «МОЖЕТ» или «ДОПОЛНИТЕЛЬНО» ключевые слова. Этот флаг не следует использовать для «ДОЛЖЕН»; такие требования можно тестировать с помощью регулярных тестов, например, «ДОЛЖЕН».

.представитель : Указывает, что тест делает утверждения, еще не требуемые ни одной спецификацией, или в противоречии с некоторыми спецификациями.Это полезно при реализации необходим опыт для информирования спецификации. Это должно быть очевидно в контекст, почему тест является предварительным и что необходимо решить, чтобы его провести не предварительный.

Этот флаг можно включить для всего каталога (и всех его потомков), назвав каталог "предварительным". Например, каждый тест ниже ‘Foo / tentative /’ будет считаться предварительным.

Желательно, чтобы .window , .worker и .за любыми сразу же следуют их последним расширением .js .

ExamSoft отмечает третью участников экзаменов в Калифорнийском баре за мошенничество

Одна из главных проблем EFF по поводу программного обеспечения для контроля экзаменов - помимо того, что оно подвергает студентов чрезмерному надзору, - это риск того, что оно будет неправильно отмечать учащихся за обман , называемые «ложными срабатываниями». Это может быть связано либо с техническими сбоями программного обеспечения, либо с его требованиями к студентам иметь относительно новые компьютеры и доступ к скоростям, близким к широкополосной.На прошлой неделе Калифорнийская коллегия адвокатов опубликовала данные, подтверждающие наши опасения по поводу ложных срабатываний: во время использования ExamSoft для октябрьского экзамена на адвокатуру более одной трети из почти девяти тысяч онлайн-экзаменуемых были отмечены программным обеспечением (13:00 на видео заседания Калифорнийского комитета коллегии адвокатов).

Очевидно, что по крайней мере некоторые из этих флагов являются техническими проблемами с ExamSoft.

Это возмутительно. Само собой разумеется, что из 3190 заявителей, отмеченных программой, подавляющее большинство не жульничали.Гораздо более вероятно, что, как ранее заявляли EFF и другие, программное обеспечение для удаленного контроля - это змеиный жир для наблюдения - вы просто не можете воспроизвести среду в классе в Интернете, и попытки сделать это с помощью алгоритмов и видеонаблюдения только причинят вред. В этом случае вред наносится не только студентам, которые по праву обеспокоены последствиями и отсутствием надлежащих каналов для возмещения вреда, но и самому институту адвокатуры. В то время как экзаменуемые искали помощи от других экзаменуемых, а также нанимали юриста в попытке защитить себя от потенциально необоснованных обвинений в мошенничестве, Калифорнийский комитет адвокатов заявил, что «все идет хорошо», и назвал эти результаты «хорошими». что посмотреть »(13:30 на видео заседания комитета).

Мы это не видим. Эти флаги вызвали беспокойство у сотен, если не тысяч, тестируемых, большинство из которых до недавнего времени не знали, что они были отмечены. Многие узнали о флаге только после получения официального «Уведомления по Главе 6» от Коллегии адвокатов, которое отправляется, когда кандидат замечен (предположительно) нарушает правила проведения экзамена или замечен или услышан с запрещенными предметами, такими как мобильный телефон, во время экзамена. . В удручающе ироничном введении в правовую систему Коллегия адвокатов потребовала, чтобы студенты ответили на уведомления в течение 10 дней, но, похоже, ни одному из них не было предоставлено достаточно информации для этого, поскольку в главе 6 «Уведомления» содержится только краткое изложение. нарушения.Эти резюме явно расплывчаты: «Ваш взгляд на ваших глазах не был в поле зрения камеры в течение длительного периода времени»; «Слышимого звука не обнаружено»; «Оставление обзора веб-камеры вне запланированных перерывов во время экзамена под дистанционным наблюдением». Испытуемые в настоящее время не имеют доступа к помеченным видео, и не ожидают, что они получат доступ к ним или какие-либо другие доказательства против них, прежде чем они должны будут предоставить ответ.

Очевидно, что по крайней мере некоторые из этих флагов являются техническими проблемами с ExamSoft.Несмотря на очевидное знание проблемы несколько месяцев назад, многие экзаменуемые, использующие ноутбуки Lenovo, похоже, были массово помечены как проблема, связанная с невозможностью доступа программного обеспечения к внутреннему микрофону, хотя у экзаменуемых не было проблем с практическим экзаменом. Ноутбуки Lenovo очень часто покупают, потому что они доступны по цене и в целом являются одним из самых популярных брендов ПК.

Другие признаки, вероятно, связаны с неспособностью программного обеспечения для контроля правильно распознавать огромную изменчивость манер поведения и выражений испытуемых, особенно студентов и испытуемых, которые демонстрируют такое поведение, как стимминг.Неспособность обнаружить глаза во время экзамена могла просто означать, что испытуемый закрыл глаза, чтобы подумать, или отдыхал после нескольких часов сосредоточенного взгляда. Пометка за то, что веб-камера не видит, вполне может означать, что программное обеспечение не может распознать лицо ученика, что чаще встречается у чернокожих и коричневых учеников.

Мы умоляем Коллегию адвокатов Калифорнии пересмотреть свои планы в отношении будущих экзаменов под дистанционным наблюдением.

По-видимому, некоторые кандидаты, получившие уведомления, даже прошли тест в крупных юридических фирмах, где работали ИТ-отделы, чтобы убедиться, что они будут соблюдать правила и процедуры экзамена.Если, несмотря на это, и , несмотря на пробные экзамены, и , несмотря на сотни звонков в службу технической поддержки (которые, как сообщается, привели к тому, что некоторые студенты были помечены за использование мобильных телефонов во время экзамена), треть студентов все еще помечены, что именно в чем польза программного обеспечения для прокторинга?

Согласно Руководству по толкованию и применению Главы 6 Правил приема на работу, «Государственная коллегия адвокатов обязана установить с помощью четких и убедительных доказательств, что имело место нарушение Главы 6 и что намеченная санкция оправдана.«Пока этого не было сделано, несмотря на отправку уведомлений по главе 6. Несправедливо, когда учащихся заставляют реагировать на возможные санкции до того, как им будет предоставлена ​​адекватная информация о поведении, за которое они могут быть наказаны. Деканы нескольких юридических школ потребовали [pdf], чтобы отмеченным экзаменуемым было разрешено просматривать видео о предполагаемых нарушениях, прежде чем отвечать на уведомления.

Деканы также отмечают, что обжалование флага в настоящее время означает, что экзаменующийся не получит результатов до разрешения, во время которого он не может повторно подать заявку на следующий экзамен.Это оставляет тех, кто получил Уведомление, в недоумении для дальнейших шагов и в неведении относительно того, следует ли им повторно подать заявку или нет. То, что Коллегия адвокатов штата создала такой невозможный процесс для реагирования на эти алгоритмические флаги, противоречит утверждению Верховного суда Калифорнии о том, что программное обеспечение для контроля не будет решающим фактором в том, сдал экзамен экзамен или нет.

Миссия Калифорнийской коллегии адвокатов заключается в обеспечении более широкого доступа к правовой системе и включения в нее. Принуждение тысяч испытуемых защищаться от алгоритма, который утверждает, что они обманули, не видя улик против них, явно идет вразрез с этой миссией.Другие штаты отказались от использования программного обеспечения для прокторинга на своих экзаменах на адвоката из-за неспособности обеспечить «безопасный и надежный» опыт. Мы умоляем Калифорнийскую коллегию адвокатов переосмыслить свои планы в отношении будущих экзаменов под дистанционным наблюдением и тщательно поработать, чтобы предложить более четкие пути для экзаменуемых, которые были отмечены этими неадекватными инструментами наблюдения. До этого момента Коллегия адвокатов должна предоставить экзаменуемым, отмеченным флажком, справедливый процесс апелляции, включая обмен видео и любой другой информацией, необходимой им для защиты, прежде чем требовать письменного ответа.

.

No related posts.