Саблинские водопады: Саблинские водопады, Ульяновка: лучшие советы перед посещением

Тосненский водопад. Увлекательная поездка в Саблино.

Когда стало известно о том, что туристический клуб организовывает поездку в Саблино, для пешей прогулки на Тосненский водопад и в Саблинские пещеры, не раздумывая, было принято решение к ним присоединиться.

Тосненский водопад. Как добраться

Встретившись с тургруппой на железнодорожной станции «Обухово», мы уже через 30 минут лихо спрыгивали на перрон станции Саблино.

Туристическая группа десантировалась на перрон железнодорожной станции Саблино. Что интересно, населённый пункт, куда мы приехали, до 1922 г. также назывался Саблино, но был переименован в честь вождя революции в Ульяновку. А железнодорожную станцию переименовать забыли…

Для тех, кто хочет знать, как найти Тосненский водопад, делимся нашим маршрутом:

• На метро доезжаем до станции Обухово;
• По переходу проходим к кассам железнодорожной станции Обухово. Покупаем билеты на электричку;
• На электричке доезжаем до станции Саблино. Время в пути 30 мин.
• От станции Саблино, приятной прогулкой по посёлку Ульяновка, доходим до водопада за 35-40 минут.

Безусловно, приятнее и проще добраться до Тосненского водопада в Саблино на автомобиле. Однако, поездка на электричке, в купе с пешей прогулкой имеет свою изюминку. Ниже приводим карту местности с указанием нашего маршрута.

Памятник природы «Саблинский»

Водопад на реке Тосна находится на территории памятника природы «Саблинский», о чём свидетельствует данный информационный щит. На щите мне запомнились запреты на:

• Устройство свалок… Интересно, а есть ли места где разрешено устройство свалок??;
• Отлов и беспокойство летучих мышей…  Оригинально…
• Пуск пала… Может кто-нибудь объяснит, что это  такое? Умышленный поджог леса???

На выходе из жилых массивов нас встречают живописные ёлочки. Трудно не запечатлеть красоту природы.

Я тоже не смог обойтись без фото еловых лап.

Местный житель сурово наблюдает за нами.

Однако, на самом деле, пёс оказался добрым скромнягой.

Впереди виднеется овражек, по дну которого бежит река Тосна. Соответственно и водопад где-то там.

Тосненский водопад — завораживающее зрелище!

Крутой береговой склон Тосны и одна из главных природных достопримечательностей Ленинградской области — Тосненский водопад. Несколько минут мы молча любовались водопадом. Потом мелькнула мысль, что ведь вроде ничего особенного, а глаз не оторвать… завораживающее зрелище.

Ширина нашего «Ниагарского водопада» 25-30 метров, однако почему-то подавляющее большинство интернет-ресурсов называет Тосненский водопад самым широким в Европе. Видимо кто-то брякнул, а остальные подхватили. Исправляем всеобщее заблуждение. К нашему сожалению, пальма первенства среди самых широких водопадов Европы принадлежит водопаду в латвийском местечке Кулдига. Ширина латвийского водопада 100-280 метров, в зависимости от времени года.

На противоположном береговом склоне Тосны видна руинированная постройка… Как выяснилось позднее, здесь когда-то находился Гертовский мост, получивший своё название по существовавшему поблизости селу Гертово.

Гертовский мост, трагически погиб 8 мая 1911 г., разрушенный паводком небывалой силы.

Спускаемся вниз. Кромка берега покрыта льдом. Идти по ней достаточно опасно — можно легко провалиться под лёд. Однако ради красивого кадра, куда только не залезешь. К тому же мало кто видел Тосненский водопад зимой.

Ледяное ожерелье.

Интересный факт:  Тосненский водопад ежегодно смещается вверх по течению реки на 30-60 см. в год из-за водной эрозии, в результате которой происходит разрушение каменного дна водным потоком.

Немного абстрагируемся от зимы… В жаркое летнее время, водопад пользуется огромной популярностью среди приезжих и местного населения. Это огромный гидромассажный спа-комплекс, к тому же абсолютно бесплатный. Принятием водных процедур дело не ограничивается, местной забавой считается лихо прыгнуть с водопада в бурлящую воду.

Высокохудожественная зарисовочка.

На берегу, диссонируя с пейзажем, разместился информационный стендик, на котором, под жёлтой наклейкой, видна поэтическая фраза «ЛЮБЛЮ ПРИРОДУ!».

Тосненский водопад подтверждает старую истину, что на льющуюся воду можно смотреть бесконечно… мы покидали это интересное место не в силах оторвать взгляд от бурлящего потока.

А на обратном пути мы встретили ещё одного местного жителя, немного припорошенного снегом с банкой клюквенной настойки невозмутимо качающегося на качелях.

После водопада мы направились за новыми впечатлениями в Саблинские пещеры…

Саблинский водопад адрес — Интересные места и популярные маршруты

Саблинских водопадов всего два: собственно, Саблинский водопад на реке Саблинка, и Тосненский на Тосне. Подобно живому организму эти водопады постоянно меняются и постепенно перемещаются по течению.

Саблинский водопад

Тосненский водопад очень древний. Он возник около 11-ти тысяч лет назад, после того, как Иольдиевое море отступило от Балтийско-Ладожского уступа. Берега Тосны такие древние, что в них ещё сохраняются останки трилобиты и других древних членистоногих, поэтому Тосна, и, в частности, её водопад пользуются успехом не только у туристов, но и у геологов-любителей.

Фотографии

Саблинский водопад считается самым высоким в Ленинградской области. В зависимости от времени года высота колеблется от 2,5 до 4-х метров. Водопад нельзя назвать широким, однако течение настолько сильное, что постоянно подмывает берег. Благодаря этому на крутом, практически отвесном берегу родилась новая местная достопримечательность — висящая у водопада сосна с обнажённым корнем, на которой охотно фотографируются посетители, рискуя упасть в реку с высоты более 5-ти метров.

Тосненский водопад

Тосненский водопад — также известный как Гертовский — гораздо ниже Саблинского водопада. Его высота составляет 2 метра, однако, это наиболее популярный и самый широкий водопад в Ленинградской области. Его ширина достигает 30-ти метров.

Прогулка по живописной местности

Саблинские водопады

Саблинские водопады — один из главных природных памятников Ленинградской области. Ежегодно они привлекают сотни тысяч туристов и поражают воображение восхитительными видами, несвойственными русской природе.

Местные жители с гордостью называют этот изящный водопад, напоминающий гигантскую подкову, «Мини Ниагарой». Ведь издали он и, правда, похож на миниатюрную копию знаменитого на весь мир водопада.

Хотя водопады расположены в разных реках, расстояние между ними невелико, и их можно легко посетить за один день, даже не имея личного транспорта. Прогулка по живописной местности Саблинского заповедника близ водопадов придётся по вкусу как любителям отдыха на природе, так и профессиональным фотографам, ищущим захватывающие дух виды для панорамной съёмки.

Саблинский водопад или Тосненский?

Саблинский водопад совсем не большой, хотя высота падения воды здесь тоже около 3 метров. И не очень широкий. Но вместе с тем он такой камерный и очень уютный. Здесь нет толп людей, как на Тосненском. Мы приехали сюда сразу после и встретили лишь парочку сидевшую над обрывом.

Как доехать до Саблинского водопада.

на электричке

Берег вокруг водопада с одной стороны обрывистый и можно посидеть наверху, а можно внизу в травах и окружении журчащей воды. Именно тут я снимала ролик обзор горелки Jetboil . Так что мы очень уютно перекусили под шум падающей воды.

Ну и последняя фотография в сегодняшней статье, а остальные виды, я надеюсь, вы сами увидите!

Саблинский водопад

на машине

Проще всего ехать на машине, конечно же. Если есть навигатор, то просто вбиваете координаты Саблинского водопада — 59°39’39?N 30°47’6?E. Если без Навигатора, то думаю яндекс карты есть в каждом планшете и смартфоны. Держитесь курса на деревню Ульяновка, а там лучше смотреть на карту и ориентироваться на местности. Если ехать по 8-й улице и далее повернуть на Парковую, мы доедете прямо до водопада. Мы взяли за ориентир 11-ю улицу, но тогда пришлось обходить участки и идти полями. Проще по 8-й.

Доехав от Московского вокзала до жд станции Саблино в самой деревне Ульяновка выбираете Советский проспект и идете прямо до 8-й улицы и далее так же сворачиваете на Парковую улицу. Идти около 4 километров.

Вот карта на которой отмечены саблинские водопады, как Саблинский так и Тосненский. Расстояние между ними примерно 2 километра.

Хоть места вокруг водопада не много, так что разные ракурсы для фотографии вроде бы и не выберешь, но тем не менее его обзор доступен со всех сторон.

Под струями водопада вполне можно постоять при желании. Водичка бодрит и освежает!

Несмотря на, довольно, равнинную местность, Ленинградская область известна своими водопадами. Или мало известна. А значит буду эту ситуацию исправлять. Я уже писала про Тосненский водопад , так вот если вы соберетесь к нему поехать не поленитесь проехать еще пару километров и навестите Саблинский водопад на реке Саблинка.

Иногда их путают и говоря Саблинский водопад имеют ввиду Тосненский. Но во-первых, Тосненский водопад находится на реке Тосна, а Саблинский — на Саблинка. Просто в этом месте есть очень известные Саблинские пещеры отсюда и объединение названий.

Саблинский водопад на карте.

Фотографии Саблинского водопада.

Совет №1 — Дешевый роуминг за границей Купите сим карту для интернета и звонков. У меня основная карточка Оранж и дополнительная Drimsim. Совет №2 Как найти отель дешевле на 20% Все очень просто – Сначала выбираете отель на Booking. У них хорошая база, много реальных отзывов и удобная карта поиска. А затем переходите на сайт RoomGuru и сравниваете цены там. Как минимум вы заплатите столько же, но чаще всего найдете цену дешевле на ТОТ же самый отель.

Ульяновка: полезная информация

Саблинский водопад — одна из достопримечательностей Саблинского памятника природы в Ленинградской области. Живописный водопад располагается на реке Саблинка, на территории поселка Ульяновка.

Это место часто путают с Тосненским водопадом, который также относится к достопримечательностям Саблинского памятника природы, однако расположен на расстоянии 2 км и на другой реке — Тосне.

Координаты Саблинского водопада: 59°39’39?N 30°47’6?E

Особенности водопада

Появилась достопримечательность около 5 тыс. лет назад. Вода тут темно-коричневая за счет торфяных болот, находящихся рядом. За счет эрозии почвы от воды и ветра он постоянно движется. Через год мы увидим его примерно на 20–60 сантиметров дальше.

Водопад является самым высоким в Ленинградской области, его высота в разное время года колеблется от 3 до 4 метров. Внешне он похож на Тосненский, но тот гораздо шире.

Вокруг объекта горы и растительность, что делает место очень живописным. Интересно будет посетить его весной, когда растения начинают цвести, а водопад и река становятся гораздо сильнее за счет паводков.

В летнее время года река больше напоминает ручей и, надев резиновые сапоги, можно обойти ее вдоль и поперек. Зимой водопад замерзает, но не останавливается, под толщей льда можно услышать журчание.

С одного берега водопад окружают деревья, которые наклонились за счет постоянной эрозии почвы под ними и обнажили корни. Выглядит очень необычно — это излюбленное место для фотографий. При желании можно забраться на наклонившуюся сосну, но стоит быть осторожным — падать тут около 5 метров.

Достопримечательности рядом

Саблинский памятник природы, помимо двух водопадов включает в себя несколько пещер, самая крупная из которых — Левобережная. Рекомендуется посетить каждое из этих мест, тем более они находятся в пешей доступности друг от друга.

Левобережная пещера

В Саблино 14 пещер, самая большая из которых — Левобережная. В остальных случаются обвалы и вход может быть завален либо будет представлять из себя небольшой лаз. Находиться в них небезопасно.

Температура здесь около 8 градусов круглый год, что привлекает к ней различных обитателей. Здесь зимуют летучие мыши и бабочки. Популяция мышей самая большая во всей области, некоторые виды очень редкие. Однако не стоит пытаться рассмотреть их, посветив фонарем зимой. Если они проснутся, то не смогут найти пищи и умрут.

Пещера — платный туристический объект. Потолки здесь укреплены и она полностью подготовлена для безопасной экскурсии. Если приехать самостоятельно, то на входе можно нанять гида на 45-минутную экскурсию (только по выходным или праздникам) по следующим ценам:

• 350 для взрослых;
• 200 для школьников и пенсионеров;
• 100 для дошкольников.

Из Санкт-Петербурга сюда отправляются туристические автобусы, которые включают также посещение остальных достопримечательностей.

Тосненский водопад

Тосненский водопад является самым широким, среди всех водопадов Европы. Около 30 метров в ширину и 2-х в высоту. Находится на расстоянии 2,3 км от Саблинского, но пеший маршрут составит более 3 км, напрямик не пройти.

Водопад более чем в 2 раза старше Саблинского — около 11 тыс. лет назад он образовался в каньоне реки Тосны. На берегу можно найти останки древних членистоногих, давно уже вымерших — трилобитов.

Тосненский водопад привлекает гораздо больше туристов. Как и Саблинский, является бесплатным для самостоятельного посещения.

Как доехать до Саблинского водопада

Достопримечательность находится в Ульяновке, на расстоянии около 40 км от Санкт-Петербурга. Добраться до места совсем несложно, есть множество способов.

На общественном транспорте

До Ульяновки из Санкт-Петербурга можно без пересадок доехать на электричке: с Московского вокзала сесть на пригородный рейс до станции Саблино (в среднем 35–45 минут в дороге), от станции до водопада — около 3,5 км пути.

Все рейсы электричек по направлению — на Яндекс.Расписаниях.

Альтернатива пригородным поездам — автобус № 610А от станции метро «Звездная» до Ульяновки, который курсирует по этому расписанию.

Экскурсии до саблинских водопадов и пещер

Добраться до Саблинского природного памятника из Санкт-Петербурга можно и на официальных экскурсионных автобусах, отправляющихся от станции метро «Московская».

Водопад на реке Саблинка весной — панорама Google Maps

Программа организуется после комплектования группы и предварительной оплаты не позднее, чем за 2 дня до желаемой экскурсии.

Задать все необходимые вопросы и договориться о проведении или узнать о наличии свободного проводника можно на официальном сайте Саблинского памятника или по телефону +7 (812) 320-87-29.

Как добраться до Саблинского водопада на машине

Автомобильный маршрут из центра Санкт-Петербурга — около 50 км, по навигатору возможны варианты (по основному пути по М-10 либо в объезд пробок). Однако перед поездкой желательно все же выбирать маршрут по отзывам уже побывавших на водопадах туристов.

Маршруты до Саблинского водопада на машине на картах Google

Видео о Саблинском водопаде

Россия, Ленинградская область, Саблино — Школа Путешественника

Сколько раз я видела фотографии водопадов в туре «Саблино — знакомое и незнакомое» и соответственно столько раз хотела все увидеть своими глазами. Но мое видение перекрыло по эмоциям все фотографии, ибо как любитель ретро-кино я сразу вспомнила афиши с Мэрилин Монро в фильме «Ниагара».

Ведь эти водопады — это Ниагара в миниатюре, и как повезло нам, жителям России, что и у нас есть такое маленькое пусть, но природное чудо,эх, мал золотник, да дорог!

Раньше чудо природы служило производственным целям, сейчас исключительно для красоты. Красивый и разнообразный цвет волн обусловлен разными отложениями, о которых подробно расскажет гид, меня они честно говоря особо не волновали, я не настолько увлечена геологией, мне просто нравился оригинальный цвет водных струй и хотелось их запечатлеть подробно.

Что еще хотелось так это пройти босиком по камням в воде, постоять внизу под струями водопада и почувствовать на себя их природную силу. Но оставлю все эти свои «хотелки» на следующий визит.

Жалко, что не обустроен спуск, куда смотрят местные власти, неужто трудно поставить несколько скамеек для отдыха и любования природными видами, а также поставить в некоторых местах поручни. Не все физически готовы спускаться к ним в силу крутых берегов.

Край Тосненский. Зеленый дол,

Черемуха свои мониста

Роняет осени в подол,

И на душе светло и чисто.

Куют кузнечики во ржи

Для песенки слова простые,

И заселяют этажи

В колосьях зерна золотые.

От Саблино по берегам,

Купаясь в травах медогонных,

Березок обнимая стан,

Гуляет эхо с нежным звоном.

Так было много лет назад,

Сегодня так и завтра тоже.

Все так же тополя © А.Дымчишин

После водопада от реки Тосно, проследовали к Саблинскому водопаду:

Тоже красив по — своему, но подкова на счастье как — то ближе, и следующим ожидаемым мной пунктом программы были пещеры.

Мы посещали Левобережную пещеру, которая включает в себя 14 пещер с поэтичными названиями: Красная шапочка, Звездная, Зал Подземного Короля, Большой Космический зал, Юбилейный, Церковный, Колонный и др.

Как там пелось…

Колдовское озеро — это не в лесах,
Это, это озеро у тебя в глазах.
Никуда не денешься, так к себе манит
Колдовское озеро, голубой магнит. © фрагмент песни

Именно такое озеро встретилось в пещерах, в глади отражались подсвеченные светом своды, красота одним словом, жаль не знала про то, что там можно купаться, я бы попробовала.

Начало образованию пещер послужила стекольная промышленность, ее развитие относят к Екатерине II, в Саблино стали добывать кварцевый песок, представительный рабочий визуально поможет представить себе работу в этот период времени.

Что и сказать, работа была сложная и опасная, не все вернулись наверх.

Во время посещения пещер (залов) мы и красный песок потоптали, и реки преодолели (чисто условно перешагнули), но не во все времена они такие мелководные, да и во все отверстия посмотрели. Температурный режим везде одинаков, сотрудники утверждали, что 6 градусов, но не заметила.

Так что обувь лучше брать водостойкую и устойчивую к различным напылениям, чьи-то белые кроссовки стали красными. Летучих мышей не встретили, а уж очень хотелось. По словам сотрудников пещер, их можно увидеть только в первый визит в пещеры, то есть вначале рабочего дня.

Зато изучили наскальные живописи и поводили хоровод около елки, все было как на детском утреннике, на счет 1-2-3 елочка засияла всеми огнями и стала прекрасна видна, как климат пещеры сделал свое дело и каждая иголочка покрылась плесенью.

Традиции таковы, что елку ставят на год, и стоит она ровно год, а на следующий новый год новая красавица сменит нашу.

Но наш гид Илья, настолько увлечен историей мест, что поспешил нам открыть еще уйму природных достопримечательностей данных земель.

Шурик. Постойте! Подождите! Ничего в этом аппарате нет подозрительного. Просто я изобрел машину времени. Словом, я могу пронизать пространство и уйти в прошлое. © фрагмент из фильма

Так и мы стали пронизать пространство, но мыслили глобально, десятками миллионов лет сразу, и соответственно, изучили разные образования, такие как, красный песок и

голубую глину

А затем нашли секретный брод, о котором узнаете только в рамках тура «Саблино — знакомое и незнакомое»

Таким образом и завершился чудесный поход к истокам прошлого.

экскурсии и режим работы в 2021 году, как добраться и интересные факты

Расписание электричек до Саблино

Расписание электричек из Саблино

Саблинские пещеры являются частью природного памятника Саблинский, находящегося в 40 километрах от Санкт-Петербурга. Этот памятник природы занимает площадь в 220 гектаров, а уникальность его состоит в том, что здесь наряду с пещерами и двумя водопадами на равнинной местности сформировались два каньона по берегам рек Тосна и Саблинка, что обычно происходит только в горных странах.

В истории это место прославилось тем, что здесь в 1240 году перед битвой со шведами располагалась стоянка Александра Невского, а художников и литераторов здешняя природа вдохновляла на создание выдающихся произведений. На хуторе Пустынька находилась бывшая усадьба графа А.К. Толстого, здесь бывали Александр Фет и братья Жемчужниковы, художник  Алексей Тыранов и многие другие известные личности.

В 1976 году Саблинские пещеры были признаны особо охраняемой природной территорией — памятником природы. В течение 10 лет проводился комплекс работ по расчистке пещеры от мусора, укреплению ее сводов и гидротехнические работы.

Как добраться до Саблинских пещер

• На машине. Выезжаете на Московское шоссе, далее едете до указателя на Ульяновку. Сворачиваете. Далее по указателям «Саблинский памятник природы».
• На электричке. На Московском вокзале нужно сесть на электричку в направлении Тосно. Доехать до жд.станции «Саблино». Далее сесть на маршрутку или автобус до Саблинских пещер.
• На автобусе музея от станции метро «Московская». Записаться на экскурсию, продолжительностью 3 часа можно по телефону 320-87-29.

Экскурсии в Саблинские пещеры в 2021 г.

Экскурсии временно проводятся только по предварительной записи. Во время экскурсии обязательно ношение масок. Телефон для справок и записи +7 (952) 270-48-03.

• Экскурсии для индивидуальных посетителей организуются по субботам, воскресеньям и праздничным дням с 12:00 до 16:00 по мере комплектования группы. Приехать необходимо до 14:00. Касса закрывается в 15:00. В будние дни экскурсии организуются только по предварительной записи по телефону +7 (952) 270-48-03 с 9 до 16 часов для групп от 10 человек.
• Один из самых популярных маршрутов — автобусная экскурсия в Саблино с посещением двух водопадов, каньона реки Тосны и пещеры Левобережной. Такой маршрут рассчитан на 2,5 часа, из них примерно 45 минут туристы проведут в пещере Левобережной. Посетители следуют колонной по одному за проводником строго по экологическим тропам, оборудованным на спусках и подъемах в каньонах лестницами. Вы увидите наскальные рисунки и зарождающиеся сталактиты, а самое удивительное — это подземное озеро.
• Экскурсионные программы имеют различную тематику и рассчитаны как на взрослых посетителей, так и на детей. Для учащихся средних школ экскурсии будут полезны при изучении таких предметов, как  география и природоведение, биология и ботаника, зоология и история. Особенно интересны праздничные программы, которые могут длиться 4–4,5 часов и включают дополнительные мероприятия, в том числе чаепитие.
• Программы, посвященные Масленице и Дню смеха, Дню влюбленных и другие, интересны самому широкому кругу посетителей

Правила и рекомендации для посетителей

• Не рекомендуется посещение пещеры детям дошкольного возраста и лицам старше 60 лет, а также страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями и клаустрофобией, гипертонией и беременным женщинам
• Необходимо иметь куртку, головной убор и спортивную обувь, а также фонарик или свечку
• Запрещено посещение лицам в нетрезвом виде и с животными, напитками и семечками
• Запрещено курение и распитие спиртных напитков, а также съемка летучих мышей

Как образовались Саблинские пещеры

Еще 150 лет назад во времена Екатерины II в России начала развиваться стекольная промышленность и в Саблино с 1860 года велись интенсивные разработки по добыче кварцевого песка. Это был каторжный труд, когда песок носили в корзинах к устью выработки и отправляли по реке Тосне на стекольные заводы. Позже появились вагонетки и песок отправляли на железнодорожную станцию. В день добывали по три вагона песка и рабочие получали 80 копеек в день.

Так и появились Саблинские пещеры — старинные горные выработки, напоминающие штольни. Способ добычи песка здесь был особенный — камерно-столбовой, когда при проходке в качестве креплений оставлялись столбы-колонны, которые чередовались с камерами, где велась основная добыча.

В середине 20-х годов прошлого столетия отсюда ушли последние рабочие и над пещерами стала трудиться сама матушка-природа. Грунтовые воды образовали подземные реки и озера, на потолках образовались каменные сосульки — сталактиты, а вместо напольных сталагмитов, появился уникальный пещерный жемчуг.

Пещеры

Всего в Саблино 14 пещер, в каньоне реки Тосны находится 11 и в долине реки Саблинки — 3. На реке Саблинке подземные ходы имеют длину по 10–15 метров с узкими завалившимися проходами, которые называют лисьими норами. Самые интересные и протяженные располагаются по обеим берегам реки Тосно недалеко от Графского моста, это Левобережная и Жемчужная пещеры, имеющие длину лабиринтов 5,5 и 3,5 километров соответственно.

В пещерах наблюдаются три подземных озера, глубина которых достигает трех метров, а площадь составляет многие сотни квадратных метров. Стены ходов состоят из белого и красного песчаника, а своды из глауконитового известняка в некоторых залах имеют зеленый цвет. Специалисты считают, что пещерный воздух является профилактическим и предупреждает многие заболевания.

Пещера Левобережная

Самой большой и интересной является Левобережная пещера, это единственная из 14 пещер, где не происходит обвалов. Расположена она недалеко от моста через реку Тосна и проходит под лесопарком и поселком на протяжении более 300 метров. Ее большие красивые залы имеют необычные таинственные названия —  Красная шапочка, Купольный или Звездный, Двуглазый или Зал Подземного Короля, Угрюмый или Большой Космический, Юбилейный и Колонный. Вы увидите древнейшие  отложения  кембрийского и ордовикского морей. Есть здесь и Кошачий лаз, пролезть через который можно только лежа, держа руки вдоль тела. Посещение Левобережной возможно только для организованных посетителей в сопровождении опытных проводников.

Во время экскурсии можно ощутить первозданность пещеры и окунуться в ее тайны.  Температура воздуха здесь сохраняется — 8 градусов круглый год, что дает возможность выжить пещерным обитателям. Здесь живут семьи летучих мышей, зимой Вы увидите их спящими, но трогать и освещать светом их нельзя, поскольку, проснувшись они не найдут пищи и погибнут. На белых камнях зимой спят бабочки, покрытые капельками росы.

Интересное о Саблинских пещерах

• Хотя и считается, что в Саблино насчитывается 14 пещер, сколько их на самом деле никто не знает, поскольку с каждым годом их становится все больше. Как это происходит? Если с крутого склона сходит оползень, обнажается вход в неизведанную пещеру, а иногда новые ходы находят при раскопке в крутых обрывах в местах, напоминающих старые заплывшие входы в пещеры. Именно так летом 2000 года была открыта последняя 14-ая пещера
• Воздух под землей влажный и очень чистый. Поэтому после того, как ученые четыре месяца провели в пещерах и вышли наружу, у них появились кожные заболевания. Из-за отсутствия бактерий в подземелье организм за ненадобностью перестал вырабатывать антитела
• Прошлое Саблино овеяно легендами. Местные жители говорят, что раньше по пещерам левого берега можно было добраться к железнодорожному вокзалу в Саблино, а ходы по правому берегу вели к пороховому заводу Сокол и к полям города Никольское. Одна из легенд рассказывает, что много лет назад из пещер левого берега под рекой Тосной можно было пройти в пещеры правого берега.

Саблинские пещеры — самое загадочное место в Ленинградской области, это другой мир и дух, время здесь замирает и кажется, что земля дышит. Посетив это пещерное царство, Вы получите самые яркие и сильные впечатления.

Саблинские пещеры — официальный сайт

www.sablino.net

живописные водопады, разломы каньонов и рукотворные пещеры, покинутые человеком на полвека и возрождённые вновь

Саблинские пещеры находятся в Тосненском районе Ленинградской области. Здесь в близком соседстве находятся живописные водопады, разломы каньонов, древние курганы и исторические места. Но главной жемчужиной заповедника остаются рукотворные пещеры, покинутые человеком на полвека и возрождённые вновь.

Саблинские пещеры возникли в результате деятельности по добыче кварцевого песка для стекольных заводов. Началом добычи можно считать 60-е гг XIX в, т.к. до этого времени стекольные заводы возводились в непосредственной близости от поверхностных месторождений. Во второй половине XIX в местные жители самостоятельно добывали песок и сдавали его, обеспечивая своим семьям небольшое денежное подспорье.

Лишь в 1890 г. на берег реки Тосны был направлен правительственный инженер Лебедев для выяснения потенциальных мощностей выработки и установлении должных мер по обеспечению безопасности добытчиков. Проверки привели к закрытию несанкционированных штолен и открытию новых, разрабатываемых с учётом новых правил безопасности.

Вплоть до 1919 г по договорам аренды или разрешениям, выдаваемых собственникам, ведутся выемки песка. Формируется первоначальный облик Саблинских пещер. Левобережная пещера появляется в результате раскопок помещицы Е.В. Копейкиной; «отцом» Трёхглазки был купец Марков; Штаны создавались при непосредственном участии копателя Лямина и т.д.

Революция 17 года не повлияла на службу окружного инженера и, спустя два года, он отправляет в Горный отдел ВСНХ РСФСР отчёт с описанием состояния имеющихся шахт, списком нарушений техники безопасности и уточнением своих полномочий. Вскоре приходит ответ, вменяющий службам окружного инженера в дальнейшем следить за соблюдением установленных норм при выработке кварцевого песка. Руководство наделяло главу отдела полномочиями приостановить подземные работы при выявлении опасности разработок.

Окружной инженер не стал ждать неприятностей и запретил дальнейшие работы по добыче кварцевого писка, о чём и известил правление в следующем и последнем письме.

Над дальнейшим преобразованием Саблинских пещер до последней трети XX в работала сама природа. Через полвека первоначальные форма и размер пещер лишь косвенно напоминали о себе.

С 80-х г XX в группа учёных активно разрабатывает образовавшиеся пещеры, расчищает Саблинский заповедник от мусора, разбирает завалы.

В настоящее время Саблинские пещеры представляют собой 4 больших и 6 маленьких пещер. Территория самой крупной из них, Левобережной, обустроена для посещения организованными группами. Остальные пещеры находятся в открытом доступе, однако спускаться туда самостоятельно, не имея соответствующей подготовки или опытного проводника опасно. Оставшиеся проходы вследствие естественной эрозии приобрели характер лабиринтов с подземными озёрами и неожиданными провалами.

Саблинский памятник природы в Тосненском районе стоит посетить не только поклонникам спелеологии. Помимо знаменитых пещер здесь можно увидеть несколько водопадов, почувствовать себя героем древних сказаний, оказавшись на стоянке Александра Невского перед битвой со шведскими войсками, посетить бывшую усадьбу русского писателя и драматурга, графа А.К. Толстого, «Пустыньку».

В каждой из саблинских пещер можно найти много интересного, однако, наиболее безопасная и подходящая для туристов – Левобережная. Опытный гид проведёт путешественников по наиболее известным залам и даже прокатит на лодке по подземному озеру.

В Левобережной пещере периодически проходят мероприятия, посвящённые народным и государственным праздникам, дни рождения и корпоративы, устраиваются временные экспозиции. Основные достопримечательности Саблинских пещер:

• Музей древних животных под открытым небом;
• Пещера с копиями наскальных рисунков древних людей;
• Лик Подземного Короля на потолке одного из залов;
• Дерево желаний, где каждый желающий может привязать лоскуток «на счастье»;
• Тосненский водопад, образованный более 10 тысяч лет назад.

• Левобережная проходит под посёлком и лесным массивом на 300 м, общая протяжённость ходов – 5,5 км. В пещере 3 подземных озера глубиной до 3 м.
• В одной из пещер стоит самая настоящая новогодняя ель. Вот только она совершенно белая. Несколько лет назад группа туристов отмечала подземный новый год, а дерево так и осталось под землёй. Удивительно, что иголки остались на своих местах, хотя и покрылись белым налётом из-за грибка.
• В тёмных переходах пещер зимуют представителя 4 видов летучих мышей, отмеченных в Красной Книге.
• В Левобережной пещере функционирует храм Николая Чудотворца, покровительствующего странствующим, в число которых основатели включают геологов, спелеологов и альпинистов.

• В одном из коридоров пещеры можно увидеть вырезанный лик старца. Согласно легенде некий студент заблудился в подземных переходах и уже отчаялся выйти на свет, как вдруг увидел старика в монашеском одеянии. Тот молча показал направление и скрылся. Пройдя несколько минут в указанную сторону, студент вышел на знакомую тропу, а на следующий день вернулся с инструментами и отблагодарил монаха, запечатлев его образ на стене.
• В нескольких пещерах Саблинского парка можно найти подземные могилы.«Захоронения» связаны с популярной в профессиональных кругах легендой о белом спелеологе. Преданье гласит, что один из туристов не вернулся после похода, а сейчас бродит призраком по тёмным переходам, помогая хорошим «подземникам» и учиняя неприятности плохим. Рядом с каждым подобным крестом, как правило, лежит журнал с правилами белого спелеолога (правила поведения в пещерах), где можно отметится во время входа и выхода, оставить свои пожелания и описать впечатления. Традиция не только интересна, но и полезна. В случае чрезвычайного происшествия по журналу можно будет установить наличие людей, которые сделали отметку о входе и не сделали – о выходе.

Организованные экскурсии в парк природных и исторических объектов Саблино возможны каждый день по предварительному согласованию с администрацией. Группы из индивидуальных посетителей набираются по выходным и праздничным дням с 12:00 до 16:00.

Однодневные экскурсии из Санкт-Петербурга – самый простой и удобный способ познакомиться с историей как Ленинградской, так и Карелии, Псковской и Новгородской областей.
Мы предлагаем недорогие автобусные туры и экскурсии на один день из Петербурга в Тихвин, Старую Ладогу, Выборг, Ивангород, Великий Новгород, на острова Валаам и Коневец и многие другие архитектурные и культурно-исторические жемчужины Северо-Запада России.

Когда морской котик получает Почетную медаль, разочарование по поводу связанного с этим дела остается

Два вертолета «Чинук» с элитными войсками США с ревом пролетели в холодном афганском воздухе над вершиной горы, когда произошла катастрофа. Реактивные гранаты и пулеметный огонь разорвали один из неуклюжих самолетов, когда он приближался к зоне приземления, катапультировав члена команды 6 Navy SEAL и вызвав спасательную операцию.

Во второй половине дня в четверг президент наградит бывшего старшего старшины Бритта К.Слабинского — высшая национальная награда за боевую доблесть — Медаль Почета — за его действия 16 лет назад на горе Такур Гар высотой 10 000 футов. Морскому котику приписывают то, что он выдержал иссушающий огонь боевиков Талибана и Аль-Каиды в снегу по пояс, возглавляя остальную часть своей команды — позывной «Мако 30» — в поисках пропавшего старшины 1-го класса Нила С. Робертса.

На церемонии в Белом доме будут отмечены действия Слабинского 3-4 марта 2002 года в так называемой битве при Робертс-Ридж.Операция породила книги, побудила учиться в военных школах США и была изображена в видеоиграх, во многом из-за ее ужасного характера. Семь американцев, в том числе Робертс, были убиты, и впоследствии операция подверглась тщательной проверке на предмет ошибочного планирования и связи на более высоком уровне.

«Я приму эту медаль с большим смирением, потому что в тот день все мои ребята последовали за мной в гору, как и экипажи, которые обеспечивали полеты, и рейнджеры, которые приехали не потому, что знали нас, а потому, что знали, что мы были в беде », — сказал Слабинский в интервью, опубликованном в четверг на сайте Breaking Defense.«Во многих отношениях мне неудобно, что меня выделяют, потому что, если осмыслить всю эту битву, каждый из них заслужил эту медаль. Это не преувеличение.

Но другая часть истории вряд ли будет подробно рассказана в Белом доме на этой неделе: Air Force Tech. Сержант Джон А. Чепмен, один из погибших товарищей по команде Слабинского, также был номинирован на Почетную медаль. Но Белый дом и Пентагон не раскрывают, наградит ли его президент.

Печальный и жестокий поворот в случае с Чепменом заключается в том, что ВВС пришли к выводу, что он был вынужден сражаться насмерть в одиночку после того, как Слабинский приказал SEAL эвакуироваться перед лицом значительно более крупных сил противника.Как выяснили ВВС, Слабинский считал, что Чепмен мертв.

Но служба, используя видео с дрона Predator, которое изначально не рассматривалось, пришла к выводу в 2016 году, что Чепмен, вероятно, был в то время без сознания, но продолжал отбиваться от боевиков Аль-Каиды, когда пришел в сознание. Это открытие, о котором впервые сообщила New York Times, стало первым случаем, когда военные основали номинацию на награду за доблесть на видеозаписи с дрона. Традиционно дела полагаются в первую очередь на показания очевидцев.

Дела сосредоточены на двух сыновьях Новой Англии, которые выросли незнакомцами на расстоянии около 50 миль друг от друга, но связаны своими действиями в первые месяцы войны в Афганистане.

Слабинский, родом из Нортгемптона, Массачусетс, завершил 25-летнюю карьеру в 2014 году. Он считался легендой в команде SEAL Team 6 ВМФ и получил Военно-морской крест — вторую по величине награду за доблесть — в знак признания его действий на Гора Такур Гар. В последнее время его преследовали сообщения средств массовой информации о том, что он неправильно обращался с останками врага, в том числе рассказ Intercept, который включал ранее не публиковавшуюся аудиозапись, в которой голос, предположительно принадлежащий ему, описывает выстрелы одного мертвого вражеского истребителя в ногу до 20 раз. и называет это формой терапии.

Чепмен, уроженец Виндзор-Локс, штат Коннектикут, посмертно получил Крест ВВС за свою доблесть в 2003 году и уже считался, пожалуй, величайшим героем войны современности. Он оставил после себя жену и двух маленьких дочерей. Он был боевым диспетчером, рядовым летчиком, который специализируется на общении с пилотами, чтобы направлять авиаудары по цели в разгар сложных специальных операций.

Дебора Джеймс, которая служила секретарем ВВС при администрации Обамы, сказала в интервью, что она одобрила пакет для выдвижения Чепмена в 2016 году, убежденная, что совокупность его действий признана Крестом ВВС вместе с действиями, зафиксированными впоследствии кадры с беспилотника заслужили Почетную медаль.

«Эти каналы ISR были для меня как улики», — сказал Джеймс, используя аббревиатуру «разведка, наблюдение и разведка». «Сорок лет назад никто не знал, что такое ДНК. Но 40 лет спустя из-за этих доказательств раскрываются нераскрытые дела. Для меня это было эквивалентом ».

Джеймс поручил командованию специальных операций ВВС проверить, заслуживали ли какие-либо прошлые случаи доблести обновления из-за опасений, что служба слишком плохо оценивала себя, — утверждение, которое многие военнослужащие выдвигали после атак на сентябрь.11, 2001. Оценка пришла с рекомендацией повысить уровень некоторых наград до уровней ниже Почетной медали и рассмотреть вопрос о повышении награды Чепмена до награды, сказал Джеймс.

Но в утверждениях, впервые опубликованных в этом месяце Newsweek, добиться одобрения дела Чепмена было сложно отчасти потому, что в 2016 году, по словам Джеймса, некоторые свидетели в битве отказались подписать заявления под присягой, которые они дали вскоре после битвы. Джеймс сказал, что старший офицер Командования специальных операций США генерал армииРаймонд «Тони» Томас заверил ее летом 2016 года, что поддержит кандидатуру Чепмена, но позже попросил поправку, в которой не принимали во внимание выводы, основанные на видео.

Джеймс — и по крайней мере один член семьи Чепмена — считают эти действия попыткой преуменьшить значение того, что произошло на горе Такур Гар. Они говорят, что Слабинский приложил все усилия и заслуживает Почетной медали, но разочарованы тем, что они считают попытками скрыть правду о том, что SEAL столкнулся с трудным призывом уйти с горы без Чепмена.

«Никто не думает, что в худший день своей жизни он сделал что-то, кроме своих лучших,», — сказал Джеймс о Слабински. «Он думал, что мертв, и был ответственен за четырех или пяти других, которых пытался спасти».

Старшая сестра Чепмена, Лори Чапман Лонгфриц, отказалась говорить о том, что военные рассказали ее семье в последние дни. Но она «хочет сказать правду» о своем брате и сказала, что «рада, что он наконец получит то, что заработал 16 лет назад», что повышает вероятность того, что он также получит Почетную медаль.

«Я всегда говорил, что никогда не могу никого винить в том, что произошло на той горе, — сказал Лонгфриц из Шайенна, Вайо. — Я никогда не был там, в меня никогда не стреляли и я никогда не был в такой глубокий снег. Но я не думаю, что они были полностью открытыми за 16 лет, прошедших с тех пор, и я определенно могу возложить на них ответственность за это ».

Представитель Томаса, капитан ВМС Джейсон Салата, направил все вопросы о причастности генерала к делу в канцелярию министра обороны Джима Мэттиса.

Несколько американских военных чиновников в частном порядке заявили, что предполагается, что Почетная медаль Чепмена также была утверждена, но они не уверены, как с ней обращаются. В апрельском отчете Task & Purpose говорится, что Белый дом проинформировал семью Чепмена в марте о том, что ему была вручена Почетная медаль, со ссылкой на источник, близкий к процессу. Но Белый дом от комментариев отказался.

Принимая во внимание деликатность, в Пентагоне чувствуется усталость от того, что так много подробностей о деле Чепмена стало достоянием общественности, и желание тщательно контролировать представление фактов о Почетной медали Слабинского.Представители ВВС и ВМФ направили вопросы по этому делу в Белый дом и офис Мэттиса.

Как правило, получатели Medal of Honor дают несколько интервью средствам массовой информации, предшествующих их церемонии, но запросы на Слабинского от The Washington Post были отклонены. Это контрастирует с 2016 годом, когда старший главнокомандующий ВМС Эдвард С. Байерс-младший обсудил операцию по спасению в Афганистане в декабре 2012 года, которая привела к его Почетной медали. Официальные лица США ранее признали, что операция была проведена членами Группы разработки специальных боевых действий ВМС, официальное название SEAL Team 6.

Саблински, когда его спросили о возможности сражения Чепмена после того, как он ушел, сказал «Разрушая Защиту», что у него нет никаких сомнений в том, что его друг мертв.

«Но моей первой мыслью [когда я услышал о такой возможности] было то, что это было бы полностью в характере Джона, если бы это было сделано. Это его ДНК », — сказал Саблински. «Это была ДНК всей моей команды. Это не то, что я видел. Не то, что я испытал. Но в характере Джона Чепмена было то, что он делал ».

Представитель Пентагона, армейский полковникРоб Мэннинг отказался комментировать кандидатуру Чепмена, но заявил в своем заявлении, что Мэттис «справедливо и тщательно оценил номинацию на Почетную медаль» для Слабинского по «давним критериям Почетной медали».

Мэннинг также признал разочарование в деле Слабинского.

«Каждая рекомендация тщательно рассматривается с учетом достоинств действий человека, свидетельств очевидцев и других подтверждающих свидетельств», — сказал Мэннинг. «Уровень почетной медали высок, как и следовало ожидать от самой престижной военной награды нашей страны.Нам хорошо известно о страстных аргументах, которые окружали эту номинацию, но никто не должен думать, что этим вопросам не было уделено должного внимания в нашем исчерпывающем процессе ».

Эта история была первоначально опубликована в среду вечером и дополнена в четверг утром комментариями из интервью с Саблински.

Истории по теме:

После столкновения с террористом-смертником этот солдат должен поменяться бегом на Medal of Honor

Кайл Карпентер, получивший Почетную медаль, чествует в Белом доме как современное чудо

Обама вручает больше медалей почета современным ветеранам — но это тоже занимает больше времени

Эта статья была написана Дэном Ламотом из The Washington Post и получила юридическую лицензию через сеть издателей NewsCred.По всем вопросам лицензирования обращайтесь по адресу [email protected].

(PDF) Клинические испытания метформина с использованием телемедицины у пациентов (пациентов) с биохимически рецидивирующим раком простаты (РПЖ).

гиперчувствительность к метформину, состояния, связанные с повышенным риском метформин-ассоциированного

лактоацидоза (например, New York Heart Association

сердечная недостаточность класса III или IV, потребление трех или более

алкогольных напитков в день , лактоацидоз в анамнезе),

или одновременное применение других исследуемых препаратов

были исключены.

Изучение лечения

Метформин вводили в дозе 850 мг

ежедневно в течение 1 месяца. При отсутствии побочных эффектов степени .1

доза была увеличена до 850 мг

перорально два раза в день до конца периода исследования

. Лечение было продолжено при отсутствии

нежелательных явлений или прогрессирования заболевания (т. Е. Развития симптомов, рентгенологических

свидетельств метастатического заболевания) в течение 6 месяцев.

Пациентам с повышением ПСА> 150% от исходного уровня

ПСА требовалось пройти повторную компьютерную томографию и сканирование костей.

Оценка исследования

Пациенты должны были пройти базовое сканирование костей

и компьютерную томографию

грудной клетки, живота и таза. При исходном визите на место

после письменного информированного согласия пациенты, не сдавшие

анализ крови (общий анализ крови, комплексный мета-

болический профиль, тестостерон и гемоглобин A1c)

и завершили оценку качества жизни.Па-

пациентам были предоставлены смартфоны для использования на телевидении

на протяжении всего исследования

, и они были обучены использованию этого устройства.

Базовый уровень ПСА был проведен в местной лаборатории

, выбранной пациентом, и все последующие

значения ПСА были получены в той же лаборатории

.

Ежемесячные запланированные телетрансляции проводились с каждым пациентом

и главным исследователем исследования в течение

, во время которого были рассмотрены нежелательные явления, сопутствующие лекарственные препараты,

интеркуррентных заболеваний и приверженность метформину

.Оценка качества жизни была проведена на каждом телевизоре

. Анализ крови производился локально (общий анализ крови, комплексный метаболический профиль

, тестостерон, ПСА) перед двумя телевизионными сеансами

и 4, а также в конце исследования (рис. 1). Пациенты

также прошли опрос удовлетворенности пациентов в конце исследования

. Качество жизни оценивалось с помощью

RAND Short Form Survey, измененного до

, включая вопросы, конкретно связанные с функцией кишечника

и тошнотой.

19

Telemonitoring

Пациентам были предоставлены смартфоны

, оснащенные мобильным устройством Health Insurance Portability и

Accountability Act — and Health Information

Technology for Economic and Clinical Health —

-совместимое программное обеспечение для дистанционного мониторинга (Care Console,

www.amchealth.com; AMC Health, Нью-Йорк,

NY). Программное обеспечение Care Console было установлено на

настольном компьютере главного исследователя, чтобы позволить

исследователю начать видеосъемку

через смартфон пациента.Пациентам также был предоставлен электронный дозатор лекарств

/

устройство контроля соблюдения режима приема лекарств. Тиски de-

обеспечивали звуковые и визуальные напоминания для специалистов по дозированию лекарств и были оснащены сотовым модемом

, который регистрирует сигнал в облачной базе данных

каждый раз, когда пациент обращается к своему или

ее исследуемое лекарство. Однако размер и форма таблеток метформина

приводили к частым сбоям в работе устройства, что приводило к тому, что пациенты получали доступ к таблеткам

из устройства вручную; поэтому данные

нельзя использовать для анализа.

Статистический анализ

Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить возможность замены визитов на места

телевизорами в рамках проспективного клинического исследования

рака. Выполнимость была определена

как завершение всех подходящих телевизионных посещений

более чем двумя третями включенных пациентов. Учитывая 6-месячное вмешательство

, каждый пациент имел право на

полных шести сеансов телевидения; однако, поскольку конечная точка вероятности

была нацелена на тестирование технологии здравоохранения tele-

, а не на безопасность и эффективность метформина

, пациенты были сочтены

непригодными для будущих посещений телемедицины, если лечение

было прекращено раннее проявление токсичности или заболевания

грессия.Эта доля должна была быть оценена в

вместе с ее 95% доверительным интервалом с использованием интервала оценки Вильсона

, который имеет хорошее свойство охвата для

малых размеров выборки и экстремальной вероятности.

20

При размере выборки из 15 пациентов и предполагаемой доле

из 33%, которые не завершили бы все

подходящих телепередач, полуширина 95% ДИ будет

, равной 24%.

Вторичными конечными точками были безопасность метформина

, оцениваемая по частоте и тяжести

нежелательных явлений (как определено Минологическими критериями для нежелательных явлений Common Ter-

[версия 4]),

— доля пациенты с 6-месячным уровнем ПСА <

, на 20% превышающим исходное значение, качество жизни,

побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, сообщаемые пациентами, и удовлетворенность пациента

опытом телемедицины.Ad-

стихотворных событий были суммированы с описательной статистикой

. Каскадный график изменений ПСА в течение

периода исследования был построен на основе

максимального снижения ПСА во время лечения относительно исходного уровня. Доля пациентов с

6-месячным ПСА <20% выше исходного

ascopubs.org/journal/cci JCO ™ Clinical Cancer Informatics 3

Загружено с ascopubs.org на 108.53.119.4 11 августа 2017 г. из 108.053.119.004

Copyright © 2017 Американское общество клинической онкологии. Все права защищены.

Возвращение Мэнсфилда проигрывает Даблхедеру против №12 Ист-Страудсбург

Истории Ссылки

Следующая игра:

Университет Лок-Хейвена

29.04.2016 | 13:00

МАНСФИЛД — Скотт Роквелл нокаутировал в трех раундах с четырех попаданий, но Маунти дважды упал до Ист-Страудсбурга, занимающей 12-е место команды страны, с результатом 14- 1 и 7-4 в день старших.

Пожилые Зефан Каш , Мэтт Курелья и Мэтт Зилен были отмечены до начала даблхедера за вклад, сделанный во время их карьеры альпиниста.

Ист Страудсбург (34-11, 17-7 PSAC Восток) выскочил в раннее лидерство после двукратного хомера по левой линии поля Коннера Крукхэма. Воины добавили третий заезд на жертвенной мухе и никогда не уступали лидерство.

Еще три трассы были добавлены Warriors во втором иннинге, чтобы довести счет до 6-0, и счет будет оставаться таким же до RBI-сингла Стивена Циммермана в пятом.

После трио Хомерс от Ист Страудсбург в седьмом месте счет достиг 14-0. Зефан Каш пробил восьмым хоумраном своей лидирующей команды через забор в правом центре, поставив на поле первый и единственный ход игры Mounties.

Чейз Пеппер понес поражение, снизив свой рекорд до 4-5 в сезоне. Он улучшил свой лидирующий в команде результат аута до 65, прежде чем Эван МакЭндрю и Таннер Кляйн , которые вышли на насыпь после того, как начали третьим, завершили игру.

Уорриорз снова вышли в лидеры во второй игре, забив пару пробежек как во второй, так и в третьей возможности, чтобы вырваться вперед 4-0.

В конце четвертого раунда Роквелл сбил Джерри Чаваррию , чтобы выиграть первый забег Маунти в игре.

Ист Страудсбург выбил Брэндона Гарретта из игры на шестом месте и увеличил отрыв до 7-1.

Альпинисты совершили захватывающее ралли в нижней части седьмого места, но в конечном итоге проиграли.Рокуэлл отправил сингл в правую сторону, забив и Кашу, и Чаваррию. После прогулки Taylor Hillson с загруженными основаниями, Ryan Paige поскакал домой и забил четвертый заезд Mountie. Вплоть до финального матча с загруженными базами Мэнсфилд довел до конца выигрышную серию. Очень близкий удар и промах завершили игру, несмотря на впечатляющие усилия Маунти в ответ на возвращение.

Гарретт (2-4) начал вторую игру за «Альпинисты» и провел пять сильных подач против Ист-Страудсбурга, одного из главных игроков страны, занимающего четвертое место в стране по среднему показателю. Мэтт Зилен с облегчением завершил игру с 1,2 подач идеального бейсбола, включая пару аута.

Потери понизили рекорд Мэнсфилда до 18-24 в целом и 6-18 в PSAC East. Во вторник Mounties отправятся в Clarion, а в пятницу проведут последний домашний даблхедер сезона против Lock Haven.

против индивидуального подхода: есть ли удачная среда? | 2019-10-21

Индустрия клинических испытаний разделена по ценности виртуальных испытаний: некоторые лидеры мнений превозносят их преимущества, а другие осуждают потерю личного контакта между пациентом и исследованием.

Опираясь на цифровые решения для сбора данных и обмена данными, спонсоры и исследовательские организации могут охватить пациентов, которые в противном случае не смогли бы участвовать, и могут сэкономить деньги, исключив из уравнения место проведения испытаний.

«У проведения испытаний фактически есть веская экономическая причина — полностью исключить сайт — но пациенты не хотят участвовать в испытании в вакууме», — говорит Кен Гетц, директор Центра изучения разработки лекарственных средств Тафтса.

«Они по-прежнему хотят чувствовать, что находятся в отношениях с профессионалами, которые помогут им», — говорит Гетц.

В то время как полностью виртуальный и «бессайтовый» подход может быть осуществимым для проведения некоторых испытаний на поздней стадии, которые имеют дело с менее опасными для жизни показаниями, ранние и исследовательские онкологические испытания могут потребовать физического посещения места для проведения МРТ или внутривенного введения. вводить лекарство под большим контролем со стороны врача.

Следует рассмотреть вопрос: ценят ли пациенты удобство виртуальных исследований больше, чем аспект взаимоотношений в исследованиях на местах?

могут быть слишком резкими или обезличенными.Одно из преимуществ, которое получают пациенты от испытаний, — это доступ к профессионалам или экспертам, которые могут уделить им особое внимание. «Для избранных испытаний это может иметь смысл. Но в качестве универсального решения для всех испытаний трудно представить [виртуальный] жизнеспособным ».

Pfizer предприняла первую попытку виртуального испытания в 2011 году в своем исследовании REMOTE — полностью домашнем клиническом исследовании гиперактивного заболевания мочевого пузыря. Для этого исследования информированное согласие было получено онлайн и задокументировано электронной подписью, а исследуемый препарат был доставлен непосредственно в дома испытуемых.Отчеты о нежелательных явлениях и результаты эффективности регистрировались с помощью мобильных устройств и веб-инструментов. Но исследование в конечном итоге не набрало достаточного количества пациентов.

С тех пор интерес FDA к виртуальным испытаниям, которые агентство называет децентрализованными испытаниями, возрос по мере поиска новых и инновационных подходов к разработке лекарств.

FDA создало рабочую группу, которая изучает концепцию виртуальных испытаний, которая, вероятно, приведет к выработке рекомендаций по этому вопросу.Дата выпуска проекта руководства не установлена.

Тем временем отрасль разрабатывает различные подходы к концепции виртуальных испытаний.

По словам Линдси Макнейра, главного врача WCG Clinical, гибридная модель, в которой удаленный сбор данных сочетается с посещениями клинических центров, может снизить нагрузку на участников исследования при сохранении личной связи.

Одним из примеров гибридной модели является платформа управления исследованиями VirTrial, которая объединяет видео, текст и электронную почту, чтобы помочь сайтам клинических испытаний удовлетворить потребности конкретных пациентов или исследований.Платформу можно настроить в соответствии с потребностями пациентов и сайтов.

«Мы не пытаемся заменить сайты», — говорит Аманда Рангель, вице-президент по развитию бизнеса VirTrial. «Наши испытания — это не 100% виртуальные испытания. Наш подход состоит в том, чтобы сосредоточить внимание на человеческом элементе ».

VirTrial надеется заменить от 25 до 40 процентов стандартных испытаний своим гибридным подходом, который сочетает личные посещения с цифровым взаимодействием, чтобы сделать процесс клинических испытаний максимально доступным и легким для пациентов.

VirTrial, которая, как утверждается, лучше всего подходит для исследований фаз 3 и 4, призвана помочь пациентам общаться с врачами и сотрудниками клинических испытаний с помощью своих мобильных устройств, получая ответы на такие простые вопросы, как «Можно ли мне принимать тайленол?» А матрица контактов испытательного персонала VirTrial означает, что кто-то всегда готов ответить на эти вопросы.

«Мы знаем, что если что-то нелегко использовать, пациенты и сайты не будут использовать это», — говорит Рангель. По ее словам, улучшение взаимодействия между пациентами и объектами позволяет пациенту оставаться в курсе.

Transparency Life Sciences (TLS) использует полностью виртуальный подход и протестировала свою первую полностью виртуальную пробную концепцию. Моделируя все процедуры, необходимые для исследования функции легких, TLS заложил основу для будущих виртуальных исследований.

«Мы — первое предприятие, полностью построенное на предположении, что клинические испытания в конечном итоге станут виртуальными», — говорит Томаш Саблински, основатель и главный исполнительный директор TLS.

Участники проекта TLS Virtual Siteless Technology Open Research (VISITOR) смогли записывать данные, обычно собираемые в клинических испытаниях — например, артериальное давление, частоту сердечных сокращений, массу тела — и использовать ЭКГ с одним отведением для мониторинга легочной функции, загружая в цифровом виде в учебный центр из дома или офиса.

«Это создает шаблон или строительные леса, — говорит Саблински. «Мы можем развить это и провести исследования с учетом этих соображений».

Занимая золотую середину между моделями VirTrial и TLS, IQVIA применяет более гибкий подход к балансу между виртуальным и личным.

Когда IQVIA приступает к изучению исследования, говорит Джош Роуз, вице-президент и руководитель глобальной стратегии, сначала он изучает протокол и определяет, где традиционные аспекты исследования могут быть заменены виртуальными.

«Мы смотрим на нагрузку на пациентов, и мы смотрим на исследование с пятью или шестью посещениями, и какие [аспекты] этих посещений можно перенести на дом пациента», — говорит Роуз. «Иногда это может быть все исследование. Но это не черно-белое ».

По мере того, как спонсоры продолжают проявлять все больший интерес, создание виртуальных испытаний становится все более сбалансированным актом для объединения технологий и научных исследований. Но то, что сейчас доступны многочисленные технологические инструменты для виртуальных испытаний, говорит Макнейр, не делает их законченными решениями для проведения исследований.

Существует заблуждение, что виртуальные испытания — это все о внедрении технологии и исследования в приложение, но ничто не может быть дальше от истины, говорит Роуз. «Исследования фазы 3 и 4 являются сложными. Есть много мер предосторожности и мерок. Это неправильное сообщение «.

Саблински говорит, что 25 процентов текущих исследований можно было бы провести полностью виртуально, но эта концепция все еще является лишь проблеском на радаре отрасли.

«По мере того, как мы улучшаем интеграцию решений, мы можем разработать более индивидуальный подход», — говорит Гетц.«Эти отношения между пациентом и исследователем важны, как и способы их дальнейшего укрепления».

По словам Макнэра, исследователям в будущем потребуется опыт в осмыслении уникального дизайна, проведения и этических проблем виртуальных клинических испытаний, поскольку все больше из них будут двигаться к этой модели исследования.

Страшные истории и мистические истории. Видения Белой пещеры Легенда белой пещеры

БЕЛЫЙ СПЕЛЕОЛОГ — ХРАНИТЕЛЬ САБЛИНОВЫХ ПЕЩЕР

Его шаги либо грохочут поблизости, либо замерзают вдали, но он неизменно преследует любого, кто самостоятельно посещает любую из десяти Саблинских пещер возле Св.Петербург. «Белая пещера» ни в коем случае не является призрачной тенью, преследующей возмутителей спокойствия духа исследователя, погибшего при обрушении. «Белый спелеолог» наводит порядок и жестко наказывает негодяев и хулиганов, зашедших в подземные лабиринты.

Полтора года назад 16-летний мальчик решил побродить по десятикилометровым лабиринтам пещеры «Штаны», где, кстати, находится могила «Белого пещера». Невидимый хозяин пещеры заманил юношу в самый дальний коридор и позволил смертельному холоду обрушиться на него.Всего через неделю большая группа спасателей нашла полумертвого сорванца и вывела его на свет Божий. Еле откачали. После этого случая над могилой «Белого пещера» появилась страшная надпись: «Всех ждет месть!»

Неужели все посетители Саблинских пещер будут ожидать расплаты «белого спелеолога»? — спрашиваю известного пещерного знатока России и СНГ, геолога Юрия Сергеевича Ляхницкого. — А кто этот «Белый пещер»?

Много лет назад, — рассказывает Юрий Сергеевич, некий господин решил исследовать пещеры в одиночку.Это было зимой, когда входы в подземные полости были покрыты сплошным льдом. Горный спелеолог поскользнулся и на огромной скорости покатился вниз. Ударившись головой о стену катакомб, он сломал шейный позвонок и мгновенно скончался. Неизвестно, кто похоронил его в подземной галерее пещеры «Штаны» и поставил крест на могильном кургане. С тех пор дух «Белого пещера» витал во всех пещерах. Не проходит и недели, чтобы кто-нибудь из подростков не заблудился в их бесконечных лабиринтах.Однако, несмотря на неминуемую опасность, пещеры постоянно посещают далеко не лучшие представители человечества. Саблинские пещеры стали местом скопления наркоманов и наркоманов, в древних катакомбах сатанисты и дьяволы совершают дикие обряды, хулиганы нападают на спелеологов и школьников. Но это скоро закончится!

Накажет ли их «Белый пещер»? — снова спрашиваю Ляхницкого.

Нельзя полагаться только на него, — отвечает Юрий Сергеевич. — Хотя от «Белого спелеолога» исходит очень конкретная и серьезная угроза.Нам совершенно не нужны несчастья и смерть в подземельях от рук их всемогущего хозяина. Поэтому наша команда работает здесь несколько лет.

Как выглядит бригада Юрия Ляхницкого? Это спелеологи из Горного института, Санкт-Петербургского университета и Всероссийского геологического института.

В районе Саблино, на берегу реки Тосна, уже более 150 лет известно не менее 10 пещер. Все они искусственного происхождения и образовались в результате добычи мелкого кварцевого песка для стекольных заводов на берегу Тосны.В 1924 году отсюда уехала последняя работница, после чего над пещерами начала работать сама матушка-природа. Их стены образованы белым и красным песчаником, а своды иногда состоят из зеленого глауконитового известняка, что делает их необычайно живописными. Левобережная пещера богата подземными озерами глубиной до трех метров и площадью во много сотен квадратных метров.

Живой достопримечательностью Саблинских пещер является колония зимующих здесь летучих мышей, насчитывающих шесть видов. Они, онемевшие и беспомощные в спячке, неосторожные подростки хватают их руками, бросают на землю и убивают.Этого нельзя делать ни при каких обстоятельствах, ведь летучие мыши, проживающие в Ленинградской области, являются переносчиками возбудителя смертельной болезни — бешенства!

Саблинские пещеры, возникшие искусственно по воле Творца, стали естественными уникальными образованиями. Именно благодаря Саблинским пещерам родилась петербургская спелеологическая школа. Здесь проходят производственную практику школьники, студенты-геологи и географы. На реках Саблинка и Тосна, помимо пещер, есть единственные в регионе водопады, глубокие каньоны, живописные долины и дендрарий.Эти места издавна были заселены славянами, и накануне Невской битвы здесь располагался лагерь великий князь Александр Ярославич. Всего на территории 200 га находится более 30 памятников природы и истории. Их необходимо сохранить для себя и для потомков.

Четыре года назад бригада спелеологов начала работы по созданию Саблинского геоэкологического заповедника. Ученые провели соответствующие изыскания, исследовали пещеры, выявили скрытые полости, установили гидрологический режим.Тогда был разработан проект заповедника, и это и музей, и укрепление свода пещер, и планирование туристических экскурсий.

Пещеры — особенный, несравненный мир. Часто даже кратковременное посещение этого мира подростками побуждает их поближе познакомиться с природой, в результате они начинают более серьезно относиться к учебе, много читать и часто становятся геологами, географами, историками, археологами, краеведами. Поэтому Саблинские пещеры следует максимально приспособить для безопасных познавательных экскурсий.И сегодня становится неудобно, что некоторые организации, не посоветовавшись с экологическими организациями, работают над полостями пещер. К примеру, на Никольские очистные сооружения вынесли коллектор, по которому стекала канализация. Коллектор, как это часто бывает, протек, и стоки канализации попали в пещеру. Дыры как-то залатали, а при следующей аварии может быть даже обрушение! Это означает, что необходимо укрепить трассу по полостям пещер, через которые проходит коллектор, хотя в идеале его следует отвести в сторону.Но для этого нужны большие деньги. Их необходимо найти, потому что пещеры, если они рухнут, не могут быть восстановлены никакими силами.

Почему здесь простаивает «Белая пещера»? — спрашиваю Ляхницкого.

Он отнюдь не праздный, — возражает мой собеседник. — Во многих уголках пещер он увеличил концентрацию родона на два порядка выше допустимой нормы, а значит, час пребывания в такой зоне чреват практически смертельной болезнью. Но «Белая пещера» контролирует пещеры только внутри.Снаружи тоже должен быть хозяин, чтобы не случилось беды.

КОРОБКИН В.

Фото Ю. ЛЯХНИЦКИЙ

Невозможно представить естественную среду обитания человека без солнечного света, но это не значит, что человек отказался исследовать мир подполья.

Вот и знаменитые Саблинские пещеры под Санкт-Петербургом не пустуют: их облюбовали спелеологи, туристы, любители эзотерики и др… призраки. Самый известный обитатель этого подземного мира — Белый пещер.

Всего 40 километров от Санкт-Петербурга по Московскому шоссе, и вы попадаете в удивительные живописные места Саблинского заповедника … Здесь на площади 220 га сосредоточены
уникальных для равнины рельефов местности — каньонов и каньонов. водопады. А по берегу реки Тосна зияют входы в знаменитые Саблинские пещеры.

Все они искусственного происхождения и образовались в результате добычи кварцевого песка на берегах Тосны.Еще 150 лет назад, при Екатерине II, в России начала развиваться стекольная промышленность, а в Саблино с 1860 года интенсивно развивалась добыча кварцевого песка.

Это был каторжный труд, когда песок в корзинах несли к устью шахты и отправляли по реке Тосна на стекольные заводы. Потом появились троллейбусы, и песок отправили на вокзал … В день добывали три вагона с песком, рабочим платили по 80 копеек в день.

Так появились Саблинские пещеры — древние горные выработки, похожие на штольни.Способ добычи песка здесь был особенным — камерный столб, когда при проходке в качестве креплений оставались столбы-столбы, которые чередовались с камерами, в которых велась основная добыча.

Добывали песок отличного качества и из него варили знаменитый императорский хрусталь, получивший высшие оценки на международных выставках. Одним из самых уважаемых клиентов был двор Его Императорского Величества. В 1924 году последний шахтер покинул пещеры, и матушка-природа начала над ними работать.

ПОДЗЕМНАЯ ЖЕМЧУЖИНА

В настоящее время в Саблино четыре больших пещеры — Левобережная, «Жемчужина», «Штаны», «Веревка», а также несколько пещер поменьше: «Трехглазка», «Пляж», «Мечта». , «Санта-Мария», «Графский грот», «Лисьи норы». Все пещеры выглядят очень красочно благодаря тому, что стены облицованы белым и красным песчаником, а своды выполнены из зеленого глауконитового известняка.

Так называемый «Мусор» богат подземными озерами глубиной до трех метров и площадью многие сотни квадратных метров.Эти озера по-своему уникальны, а все благодаря аномалиям, связанным с фильтрацией воды. Например, Жемчужное озеро сейчас стоит годами, а затем исчезает за один день. Здесь бывают наводнения, и они начинаются так внезапно, что если это случится, то нужно быстро поднять ноги, иначе катастрофа.

Вообще Саблинские пещеры славятся своей непредсказуемостью. Так, например, иногда происходит самопроизвольное изменение конфигурации подземных помещений, появляются или исчезают переходы, происходят обрушения.Но это цветы. После нескольких часов пребывания в пещерах легко могут начаться галлюцинации: кому-то «посчастливилось» услышать далекие женские голоса, кому-то понравились разные мелодии.

Один из спелеологов утверждал, что слышал мужской хор, исполняющий песню «Варяг». Опытные спелеологи говорят: зрительных галлюцинаций лучше не ждать, если они придут, то могут и не исчезнуть. Но это далеко не единственная опасность, подстерегающая новичков в темнице.

ИСПЫТАНИЕ НА ПРОЧНОСТЬ

Самым известным подземным персонажем Саблинских пещер является так называемая Белая пещера . Говорят, что это вовсе не бестелесная тень, как другие, часто безобидные, призраки. Белый спелеолог следит за порядком в пещерах и безжалостно расправляется с теми, кто нарушает их покой, приходит сюда «со своим уставом». Однажды подросток решил прогуляться в одиночестве по лабиринтам пещеры «Штаны», где, по легенде, находится могила Белого пещера.

Невидимый властелин пещеры заманил парня в самый дальний коридор и сбил его с толку. В результате мальчик заблудился и не смог выбраться из ловушки.Всего через несколько дней группа спасателей обнаружила едва живого подростка и выручила его. В чем была вина молодого исследователя подземелья? Говорят, он решил там курить, и пещерному духу это не понравилось.

За прошедшие годы история Белой пещеры обрастала баснями и легендами, сейчас трудно понять, что в ней правдиво. Все началось с того, что некий фанат подземелья решил спуститься в пещеры в одиночку. Это было зимой, когда входы в подземные полости были покрыты сплошным льдом.

Горный спелеолог поскользнулся и на огромной скорости покатился вниз. Ударившись головой о стену катакомбы, он сломал шейный позвонок и мгновенно скончался.

Неизвестно, кто похоронил его в подземной галерее пещеры «Штаны» и поставил металлический крест на могильный холм, но с тех пор спелеологи следят за тем, чтобы на могиле был шлем, а также спички, зажигалки, сигареты, деньги и даже фляжку на холме с водой. Вы не можете прикасаться к этим вещам, потому что они принадлежат Белой пещере.

Несмотря на беспокойный дух пещер Саблин, они очень популярны. На их базе даже была открыта Петербургская школа спелеологии. Здесь практикуются школьники, студенты-геологи и географы. Но неопытные новички не ступят в темницу без присмотра опытных взрослых товарищей. Одна история здесь передается из уст в уста.

Каким-то образом научный руководитель откликнулся на настойчивые просьбы студентов о встрече с неизвестным.Внизу галереи мужчина поставил перевернутое ведро, а на нем зажженную свечу.

Наблюдатели сидели в сторонке и полчаса смотрели на огонь. Вдруг ведро накренилось, послышались уверенные быстрые шаги, и свеча вдруг поплыла по воздуху. Нажимая друг на друга, все, кто находился под землей, выскакивали как пробка. С тех пор ни у кого нет желания напрасно тревожить дух Саблинских пещер.

ПО ПЕЩЕРНЫМ ЗАКОНАМ

В обозримом будущем Саблинские пещеры станут местом уникальных научных экспериментов.Одна из удаленных подземных галерей будет изолирована от внешнего мира, что позволит ученым наблюдать естественный ход природных процессов, происходящих под землей.

Почему Саблинские пещеры были выбраны местом проведения научного эксперимента? Расположение Саблинских пещер само по себе уникально. 500 миллионов лет назад здесь был берег океана, поэтому окаменелости животных часто встречаются на плитах из природного известняка. Ученые надеются открыть здесь еще много интересного и неизведанного.

В Саблинских пещерах также царит особый температурный режим: температура воздуха там круглый год держится на уровне 7-8 градусов. Это обстоятельство во многом объясняет особую любовь представителей животного мира к этим пещерам: летучие мыши и бабочки собираются здесь на зиму.

Атмосферный режим в пещере таков, что к Новому году елка сохраняет свой вид почти целый год. Возможно, наблюдение за процессами, происходящими в Саблинских пещерах, позволит ученым открыть новые горизонты в науке и технологиях.

Сергей ШАПОВАЛОВ

В любом регионе, где есть горы или заброшенные подземелья, найдутся люди, готовые рассказать о встрече с «белым спелеологом». Он наводит порядок, а иногда и жестоко наказывает тех, кто, проникнув в подземные лабиринты, нарушает их неписаные законы.

Саблинские пещеры

Чаще всего «белого спелеолога» встречают под Петербургом в знаменитых Саблинских карьерах.Вдоль долины реки Тосна тянутся более 10 искусственных пещер, образовавшихся после добычи кварцевого песка для стекольных заводов. Саблинские карьеры — пожалуй, самые живописные искусственные пещеры России. Сочетание стен, образованных белым и красным песчаником, и зеленоватым известняком, образующим своды, придает им удивительный цвет. После прекращения добычи песка в 1924 году в карьер поступила вода. Она образовала в пещере Левобережье несколько глубоких озер площадью многие сотни квадратных метров.

Загадочное существо Саблинского Пещеры не только парят, но и шутят. Более того, они злые, смертоносные. Так вот, недавно 16-летний мальчик решил в одиночестве лазить по каменным лабиринтам … Он выбрал для прогулки пещеру «Штаны» — Тот самый, где находится могила «белого спелеолога», в результате чего в самом дальнем коридоре десятикилометрового лабиринта был обнаружен легкомысленный храбрец, едва живой.После этого инцидента над могилой «белого спелеолога» появилась устрашающая надпись «подземные туристы»: «Всех ждет месть!»

Новый Афон

Есть еще «белый спелеолог» в пещере Новый Афон, расположенной недалеко от Черного моря. Правда, никто не знает, где его могила. Старая легенда гласит, что еще до революции некий смельчак решил проникнуть в «сердце» горы. Он собрал веревки в деревне, взял с собой свечи и поднялся на самый верх.Здесь есть известная всем окрестным жителям карстовая воронка, уходящая глубоко внутрь. Отважный парень начал спускаться.

Сначала люди услышали его голос, потом наступила тишина. Он никогда не появлялся при свете дня. Много лет спустя именно по этой воронке, превратившейся в целый каскад колодцев, спелеологи впервые спустились в подземную систему, состоящую из огромных залов и узких галерей, покрытых каменными инкрустациями удивительной красоты. Когда количество спелеологических групп, посетивших пещеру Нового Афона, превысило пару десятков, среди спелеологов распространились слухи о «белом спелеологе», охраняющем ее красоту от разграбления.Члены одной московской группы (в которой, признаюсь, я сам был) говорят, что они засыпали дорогу 24 часа и наконец разбили лагерь в Обрушенном зале Новоафонской пещеры.

В то время у энтузиастов подземных приключений был неписаный закон: капли, кристаллы, пещерный жемчуг и прочие диковинки преисподней нельзя выносить из пещер. Исключение было сделано только для образцов, взятых для геологических исследований. Но фотограф Саша, впервые появившийся в красивейшей из пещер Кавказа, оказался жадным.

Уже лежа в своей палатке, он мог похвастаться несколькими великолепными кораллитами — пещерными образованиями, очень напоминающими морские кораллы. Мол, нечаянно сбил их шлемом, чтобы не оставить под ногами такую ​​красоту — точно топчут. Всем хотелось спать долго, и спорить с «разбойником» не было сил. Вдруг в другом конце зала, метрах в пятидесяти от палатки, раздался шум. Все мгновенно проснулись от сна в пещере, кроме спелеологов, там никого не было.

Подошел шум, отчетливо послышались чьи-то уверенные шаги. Один из москвичей открыл навес палатки и осветил мощным фонарем в темноте. Луч света пробежал по полу пещеры, «ощупывая» все подозрительные места, но ничего не нашел. Фонарь погас, и снова послышались отчетливые шаги. «Наверное, это« белый спелеолог », — лениво сказал знаток подземного мира Валера. Ему не нравится, когда пещеры грабят». Шаги замерли в нескольких метрах от палатки, а затем начали удаляться.Утром испуганный Саша поспешил отнести кораллиты в грот, в котором они и были выбиты.

У жителей Кавказа есть еще одна версия появления «белого спелеолога» в своих пещерах. В горной деревне, расположенной на берегу реки Келласури, жил пастух, пасший в горах стадо овец. Пока овцы паслись на лужайках, он любил лазить по ближайшим скалам. Однажды молодой человек наткнулся на пещеру, о которой никто в его деревне не слышал, и решил исследовать ее.Он влюбился в эту пещеру и заглядывал туда почти ежедневно, каждый раз открывая в ней неизведанные уголки.

Как-то в селе появились гости из столицы и попросили познакомить их с горами. Старец дал им в качестве проводницы ту же пастушку. В течение нескольких дней молодой человек показывал гостям красивые водопады, крутые скалы, глубокие ущелья, а затем решил похвастаться «своей» пещерой. Побродив по нему несколько часов, гости собрались, чтобы вернуться, но потом кто-то захотел осмотреть еще один колодец.Мальчик начал спускаться первым. Он уже был внизу, когда камень упал со стены и сломал ногу. Гости из столицы сказали мальчику, что пойдут в село за помощью.

Скинули рюкзак с запасом еды, питья и свечей на несколько дней и ушли. Но по дороге передумали: кто знает, как горцы отреагируют на их поступок? Ведь на самом деле мальчик остался один в горах. В результате гости посчитали полезным поскорее собрать вещи и незаметно выбраться из деревни.На следующее утро мама мальчика забила тревогу. Жители села обыскали все пещеры и туннели. Искали несколько дней, но тщетно. И тут друг мальчика вспомнил о пещере, в которую он любил ходить.

В нем осмотрели каждый уголок и в одном из колодцев обнаружили моток веревки и нетронутый рюкзак. А сам молодой человек исчез. С тех пор в пещерах Кавказа появился «белый спелеолог». Он. помогает заблудшим и отчаявшимся, становится путеводной звездой спасения.Однако он люто ненавидит людей, которые могут оставить товарищей в беде. Они умрут от голода и тьмы, от страха и одиночества.

Ущелье Александра Великого

«Белая пещера» также находится в горах Средней Азии.Недалеко от города Андижан, в известняковом массиве, находится глубокое ущелье. Старая легенда гласит, что однажды сам царь Александр Македонский, встретив это препятствие на пути армии, расколол массив мечом и прорвал дорогу. При этом он вскрыл вход в пещеру с окаменевшими деревьями Чил-Устун (Сорок колонн). Въезд в Чил-Устун находится на высоте четверти километра, практически на отвесной скале. Тем не менее, путь не зарастает.Существует древнее поверье, что если грехи тяжелы, они будут брошены в бездну. Тем, кто пойдет по каменистому обрыву и вернется к подножию невредимым, будут прощены все злые дела.

Но горе альпинисту, решившему ночевать под каменными сводами Чил-Устуна! Искупая грехи, Всевышний обрекает его на вечное пребывание в пещере, превратив в ее невидимого хранителя. В том, что такой невидимый хранитель действительно существует, не так давно убедились самаркандские спелеологи.Среди ночи их разбудили шаги, приближающиеся к их кедровому лагерю. Люди вскакивали, зажигали фонарики. На свет никто не выходил, и ступеньки начали отступать. Когда исследователи попытались догнать уходящего, у входа произошло обрушение. На расстеленные спальные мешки обрушились комки весом в сотни килограммов. Если путешественники не проснутся, если они не выскочат вовремя на звук шагов, все умрут.

Сяны под Москвой

В Подмосковье около сотни старых подземных карьеров, но «белый спелеолог» встречается только в одной в Сянах, протяженностью более 40 километров.В нем даже есть грот под названием «Белый», а в нем каменная могила с надписью: «Белый среди нас». Среди московских спелеологов можно встретить немало очевидцев, которые рассказывают, что встречали «белого спелеолога», который вышел из каменных стен, задувая или, наоборот, зажигая свечи.

В декабре 2000 года сразу несколько человек увидели «парня в белом», который вышел из одной стены проезжей части «РФ», а затем вошел в другой камень. Здесь другая группа услышала истошный женский крик из грота, примыкающего к сугробу, где никого не было.

Версии

С чем люди все еще сталкиваются под землей? Легенды и свидетельства очевидцев, кажется, указывают на то, что искатели подземных приключений встречаются с призраками людей, погибших в пещерах. И существует множество гипотез, объясняющих само существование призраков: здесь и «эфирные тела», и «память места», и энергетические сущности и т. Д. Но вполне возможно, что то, что видели в пещерах, материально, но до сих пор не получил должного научного объяснения явления.

Вероятно, это связано с колебаниями физических, в том числе электромагнитных, полей, которые могут вызывать световые эффекты, принимаемые за призраков и «белого спелеолога». Геофизик, кандидат технических наук В. Бондаренко писал, что не раз видел в пещерах Крыма и Урала движущиеся вертикальные светящиеся колонны и веревки, которые быстро менялись по подземным коридорам. Обладая большим воображением, напуганные люди легко могли принять эти необычные явления за «белого спелеолога».»

» Интересная газета. Магия и мистика »№23 2013

Белый спелеолог

В пещерах, обычно довольно далеко от входа, чтобы туристы, случайно заглянувшие или вышедшие разжечь костер холодной осенней ночью, бомжи не наткнулись на него, находится Могила Белого спелеолога. Именно так своеобразным голосом, словно произнося каждое слово с большой буквы, опытные спелеологи с уважением называют это место.

Могила Белого спелеолога — это не настоящая могила, в которой кто-то похоронен, а нечто вроде священного места — мемориальный памятник, который сами спелеологи делают в каждой пещере — такая традиция.

Белая пещера — это не привидение, а легендарный персонаж — дух людей, когда-либо погибших в этой пещере, это общее воспоминание о них. На могильном кургане обычно бывает всякая всячина — спички, сигареты, полусгоревшие свечи. Их ни в коем случае нельзя трогать — они принадлежат Белому.Опытные спелеологи всегда зажигают свечу на могиле и делятся спичками с Уайтом. Приносят также вещи умерших спелеологов — фонарик, шлем, записную книжку …

Разрушение могилы Белого сурово карается по пещерным законам, людьми и самим Белым. Итак, если вы пришли в пещеру и наткнулись на такое место, вспомните Белого, а с ним всех мертвых спелеологов и отправляйтесь бродить по удивительному пещерному миру. Оставьте свечу. Пусть горит.

*******

Легенда о белом спелеологе

Это было в горах Кавказа. В одной из деревень жил мальчик. Выпас скота. И вот однажды ночью он наткнулся на пещеру в горах. Никто в этих местах не слышал о его существовании. И он решил это расследовать. Я взял фонарик, бечевку, мел, еду, питье и пошел туда. Он начал посещать пещеры каждый день и вскоре тщательно их изучил. Так прошло несколько лет.

Однажды в их село пришли жители столицы и спросили жителей, может ли кто-нибудь стать их проводником в горах. Старейшины посовещались и попросили этого мальчика провести их через горы. Несколько дней они лазили по окрестностям. Вот митрополит и спросите:
— Есть ли пещера в этих горах?
Мальчик подумал и сказал:
— Да, здесь действительно одна пещера, и завтра я могу отвести тебя туда.
Так они и сделали.

Они уже давно ходили под землей: судя по часам, день приближался к вечеру.Пора было уходить. Но тут один из столичных желающих осмотреть глубокую брешь в полу пещеры. Закрепили веревку, и мальчик начал спуск первым. И либо уступ в стене обрушился, либо он сам уже устал, но как-то неудачно опустился на дно пропасти и сильно повредил ногу.
— Что случилось? — кричала сверху столица.
— Да что-то с ногой не могу встать.

Митрополит посоветовался, бросил свой рюкзак с запасом еды, питья и свечей на несколько дней, а сами пошли к выходу.То ли хотели позвать на помощь, то почему-то испугались, то ли еще что-то, но только на следующее утро их след в деревне пропал. Первой забила тревогу мать пропавшего мальчика. Жители села бросили работу и отправились на поиски. Прошло несколько дней. Все было напрасно.

Вот один мальчик, друг нашего героя, говорит:
«Слушай, поблизости есть пещера, может он там?
— Сколько лет мы здесь живем, ни о какой пещере не слышали.
— Нет, есть — и он их туда взял.

Жители села запаслись всем необходимым, и начались обыски. Через некоторое время в одном из слотов нашли моток веревки и нетронутый рюкзак. Больше там никого не было.

С тех пор в пещерах появился Белый спелеолог. Он помогал заблудшим и отчаявшимся, он оживлял в них жизнь, когда, казалось бы, все было кончено, он был путеводной звездой спасения. Но если ты трус, предатель и сволочь, то тебе никто не поможет.И вас ждет жестокая смерть от голода и тьмы, от страха и одиночества, от карающей руки Белой пещеры.

Видения Белой пещеры

Рассказы о Белой пещере особенно распространены в местах, где есть естественные пещеры или заброшенные подземные коридоры искусственного происхождения, например, соляные шахты.

Исследователи различных подземелий часто любят говорить о белом пещере. Считается, что этот призрак поддерживает порядок и очень жестко действует с теми, кто не придерживается негласных законов, принятых среди спелеологов.

Считается, что очень высока вероятность увидеть белого спелеолога в хорошо известных петербуржцам Саблинских карьерах, расположенных в нескольких десятках километров от Северной столицы.

Довольно любопытная история, связанная с появлением в этих местах белого спелеолога, рассказал Юрий Ляхницкий, много лет исследовавший пещеры и подземелья. Вот его рассказ: «Однажды некий экстремальный любитель решил бродить по пещерам в одиночестве. А так как это случилось зимой, все входы в подземные лабиринты были покрыты льдом.Несчастный спелеолог поскользнулся и на огромной скорости устремился в глубину пещеры. В самом низу он ударился головой о каменную стену, сломал шейный позвонок и мгновенно скончался. Кто-то неизвестный похоронил его в галерее пещеры «Штаны», а на могильном кургане установил крест. И тем не менее с тех пор призрак белого спелеолога бродит по всем пещерам. «

Но таинственный призрак пещер не только небрежно парит в подземных лабиринтах, но иногда и совершает действительно злые дела.Вот, например, то, что он устроил для 16-летнего мальчика, который решил в одиночку совершить экскурсию по Саблинским каменным галереям. Для этого он выбрал пещеру Штанов, то есть именно ту, где похоронен белый спелеолог.

Что произошло под землей, неизвестно. Но легкомысленный мальчишка был еле жив от страха почти в самом конце десятикилометрового лабиринта. Он не мог сказать ничего внятного, а только повторял про какое-то странное облако, похожее на фигуру человека, которое преследовало его, пока он не потерял сознание.Говорят, что после этого случая над могилой белого спелеолога появилась надпись: «Всех ждет месть!» …

Некоторые психиатры считают, что особые химические свойства пещерного воздуха могут быть причиной странных видений.

Также есть сведения о существовании призрака спелеолога в пещере Нового Афона, которая находится в Абхазии.

Итак, однажды группа московских спелеологов после многокилометровых переходов решила поселиться отдохнуть в Обрушенном зале пещеры.Следует отметить, что ранее большинство спелеологов придерживалось негласного правила, согласно которому из подземелий запрещалось выносить на память сувениры, кристаллы, пещерный жемчуг и другие любопытные раритеты. Исключение составляли только образцы, которые впоследствии использовались как объекты геологических исследований.

Но у одного из участников экспедиции, назовем его Сергея, впервые оказавшегося в таком удивительном и загадочном мире, в память об этой поездке возникло желание заполучить какое-нибудь пещерное чудо.

Уже в палатке он рассказал товарищам, что нашел несколько удивительно красивых кораллитов — особых образований, внешне очень похожих на морские кораллы. Они были настолько великолепны, что он даже не осознавал, как они оказались в кармане его куртки. Все хотели спать, поэтому не пытались доказать Сергею, что он нарушил негласный закон.

Вдруг с противоположной стороны зала, метрах в пятидесяти от палатки, послышались странные звуки. Мечта прошла мгновенно.И приближались непонятные звуки. Теперь каждый мог отчетливо слышать в них чью-то уверенную походку.

Самый храбрый из группы отодвинул полог палатки и послал мощный луч фонарика в темноту пещеры. Однако ничего подозрительного он не обнаружил. «Ступеньки» в это время тоже застыли. Но как только погас свет, они снова нарушили тишину пещеры.

«Скорее всего, это белый спелеолог», — хрипло сказал кто-то из компании.«Ему не нравится, когда его собственность крадут».

Шаги стихли рядом с палаткой. Ледяная волна страха захлестнула участников группы. Прошло несколько секунд. И вдруг снова послышался странный звук, но теперь он уже удалялся от ночевки спелеологов.

А на следующий день, едва проснувшись, испуганный ночным происшествием Сергей отнес коралиты в грот, в котором и разбил их …

В Жигулевских горах тоже есть белая пещера.Он добр по натуре и часто помогает спелеологам в беде. На этот счет есть даже несколько интересных историй.

Вот только один из них.

Группа спелеологов поднялась из пещеры на поверхность. Все уже покинули темницу, и только один участник экспедиции не смог добраться до выхода. И вдруг мужчина услышал чей-то голос: «Встань мне на плечо. Только не сдавай шею! «

И вскоре, благодаря своевременной помощи, спелеолог оказался на поверхности.И тогда он заметил, что вся группа была в полном сборе. Оказалось, что он последним покинул пещеру. Значит, ему помогли неизвестные. Но кто? Вывод был однозначный: белый спелеолог.

Некоторые очевидцы говорят, что они встретили белого спелеолога в карьере под Москвой, который называется Сяны. Они увидели, как он появился прямо из каменной стены штрека и потушил или, наоборот, зажег факелы, с помощью которых спелеологи освещали свой путь.

Многие спелеологи утверждают, что подземный призрак иногда появляется в пещерах Средней Азии. Особенно часто его можно увидеть в пещере Чил-Устун, или Сорока колоннах, главной достопримечательностью которых являются окаменевшие деревья. Считается, что он часто спасает жизнь спелеологам.

В этом когда-то были уверены самаркандские спелеологи. Как-то посреди ночи их разбудили звуки, похожие на шаги людей, приближающихся к их временному лагерю. Ребята не робели. Они мгновенно вскочили и зажгли мощный свет.Но они никого не видели, хотя шаги все еще были слышны. Правда, сейчас их сняли. Тогда спелеологи, повинуясь непонятному внутреннему раздражителю, бросились в погоню за животным, человеком или призраком.

Именно в этот момент у входа произошло обрушение: на спальные мешки упали осколки камней весом в сотни килограммов. Несомненно, если бы путешественники вовремя не проснулись и не выбежали на звук странных шагов, их бы уничтожили огромные валуны.

Это истории. Вот лишь некоторые из них. Хотя спелеологи знают о них гораздо больше. Потому что почти в каждой известной пещере есть свой белый страж.

Конечно, все эти истории не могли возникнуть на пустом месте. И хотя среди них много вымышленных, тем не менее доля правды в этих рассказах есть. Это означает, что у специалистов возникает вопрос: с чем люди все еще сталкиваются в подземных лабиринтах?

Судя по рассказам, спелеологи и любители приключений встречаются в пещерах с призраками погибших там людей.И гипотез, объясняющих появление призраков, очень много. И мы уже говорили о них.

Но вполне вероятно, что пещерные привидения связаны со специфическими, характерными только для подземных явлений.

Следует отметить, что любая пещера имеет вполне определенное влияние на психику человека. Тихая тишина, почти абсолютная темнота, постоянная температура и неподвижный воздух в значительной степени блокируют любые тактильные ощущения.

Понятно, что через 1,5–2 часа пребывания в таких условиях могут появиться самые разные галлюцинации.В том числе изображение мужчины в белом.

Одна из гипотез предполагает, что инфразвук, который, например, появляется в пещерах в результате движения вод подземных рек или незначительных движений почвы, также может вызывать галлюцинации.

А некоторые психиатры считают, что причиной странных видений могут быть особые химические свойства пещерного воздуха. Ведь природные соединения газов, провоцирующие появление галлюцинаций у людей, известны давно.Возможно, именно они вызывают необычные эффекты сознания.

Возможно, появление призраков также спровоцировано электромагнитными колебаниями, которые приводят к появлению световых явлений или фантомов, которых легко принять за белого спелеолога.

Например, геофизик, кандидат технических наук В. Бондаренко писал, что не раз в пещерах Крыма и на Урале видел быстро движущиеся светящиеся колонны и веревки. Обладая достаточно развитым воображением, напуганные люди легко могли принять их за призрак белого спелеолога.

Отказ от белого хлеба Прежде всего нужно было отказаться от белого хлеба и сахара. Это было самое сложное, потому что я даже представить не мог без этих продуктов жизни. О том, чтобы немедленно принять и отказаться от всего вредного с понедельника, не могло быть и речи. Я

Из книги автора Аватара Шамбалы Марианис Анна.

КАК ВЫГЛЯДИТ АШРАМ БЕЛОГО БРАТСТВА Важный вопрос, связанный с попыткой понять, что такое легендарная Обитель, — это вопрос о том, что можно увидеть в Ашраме Шамбалы.Другими словами, как выглядит охраняемая территория? Конечно, и на Востоке, и позже в

Из книги Легенды русских тамплиеров автора Никитин Андрей Леонидович

МЕДИЦИНСКАЯ НАУКА БЕЛОГО БРАТСТВА «Лечение из космоса». Вибрации и энергии Медицинская наука Белого Братства также на многие века опередила земную медицину. Особого внимания заслуживают средства, применяемые целителями Гималайского сообщества. В «Надземном»

Из книги Тайны Агни Йоги, или анатомия фальсификаций автора Каптен (Омкаров) Юрий (Артур) Леонардович

99 Три рыцаря Белого Креста Всадник в белом плаще ехал по плохой проселочной дороге, по обе стороны от которой росли огромные оливки.Когда плащ был распахнут, на камзоле посередине груди был виден белый четырехконечный большой крест. Всадник ехал медленно, внимательно всматриваясь

Из книги Великих Пророчеств автора Коровина Елена Анатольевна

4.3. За кулисами «Белого Братства» Сразу оговоримся: киевское «Великое Белое Братство» не имеет ничего общего с Великим Белым Братством, кроме планетарной принадлежности! Истинное Великое Белое Братство — обобщенное название синклитов, имеющее

Из книги Поэтическое пространство автора Кедров Константин.

Из книги ЖИВАЯ ВЕДЫ РОССИИ.ОТКРОВЕНИЯ РОДНЫХ БОГОВ автора Илья Черкасов

«Многократная сфера» Андрея Белого Андрей Белый — один из первых прозаиков ХХ века, писавший после выхода теории относительности. Его поэтика немыслима без новой космологии. Теософская космология Рудольфа Штайнера была построена в ньютоновском мире, так что это было

г.

Из книги Хоппе Джеффри «Материалы Алого Круга — Серия« e2012 ».

Видение Белого Города Через лей с другой стороны вела золотая пчела.Белый волк несся на спине по заснеженной равнине. В темноте пещеры медведь указал дорогу. И вот передо мной — сияющий Белый город на вершине горы. И туман у его подножия бел, как молоко, и перед ним как стена

Из книги Заговоры сибирского целителя. Выпуск 01 автора Степанова Наталья Ивановна

Создание Белого Города и Ведегии на этой горе … свет самосветился в том месте, как если бы не человеку, чтобы исповедоваться.и голоса радости

Из книги Учение о жизни автора Рерих Елена Ивановна.

Приветствую Джанет и Белого Орла Итак, давайте сделаем глубокий вдох и давайте немного сместим энергии. Готовимся к Джанет Кроули и Белому орлу. Пожалуйста, выходи сюда, моя дорогая. (аплодисменты) Пожалуйста … Пожалуйста, расслабьтесь … Присутствие … Да,

Из книги Тайные знания. Теория и практика Агни Йоги автора Рерих Елена Ивановна

Если тебя выдавят из белого света У каждого человека будут завистники и враги.Вы можете не заметить некоторых из них, но что делать, если, например, вам врагом стала свекровь, которая предпочла бы видеть вас в гробу, но не с любимым сыном. Или, например,

Из книги Учение о жизни автора Рерих Елена Ивановна.

Из книги Все тайны Москвы автора Попов Александр.

Основание Белого Братства на Земле 10.05.37 Чтобы спасти человечество, Великий Вл [адыка], пришедший из Вен [эпохи], взял на себя трудный и самоотверженный подвиг пробуждения духа и сдвига сознания в массе. существ, осужденных Л [юцифер].Таким образом, он противостоял тьме. Вот почему

Из книги Белая магия. Обряды на деньги и удачу от старейшины Захарии! автор Захарий

[Концепция Белого Камня] Белый Камень в Откровении, конечно, может относиться к основной части Камня, находящейся в Цитадели Света, а также означать появление фрагмента, находящегося в мире и сопровождающего Новый

Из авторской книги

Призраки Белого дома Краснопресненская наб., 2, ул.м. Краснопресненская Конфликт между двумя ветвями власти в России, достигший пика осенью 1993 года и завершившийся кровопролитием в центре Москвы 4 октября, оставил о себе мистическое воспоминание. Все началось с противостояния

Из книги автора

Чем отличается манипулятор от белого мага? Не путайте манипуляцию с контролем. Манипулятор, как кнопки, давит на слабые места людей и заставляет их делать то, что ему нужно. Против своей воли, а часто и во вред.Способы манипулирования людьми

Sablino phanga. Саблинские пханги: читхунзи, маулендо

Коди ину мунаганизира кухала упса квамбири нди вачисони пещера мобиса? Ine ndikumverera ngati mpainiya, wofufuza-caver? Нгати индэ, нди нди нтхави йоти мупите па улендо Саблино.

Izi ziri wopangidwa mumphangayo, yomwe inakhazikitsidwa chifukwa cha migodi mchenga silika. Zaka zoposa 150 zapitazo, apa yotengedwa zinthu zachilengedwe opangidwa koyera krustalo.Ndi izi zikuchitika odziwika nditero lero kupanga ulendo kumidima, kutsika mu mphanga. Саблино — яинг’оно паситешони я ситима ку мудзи Ульяновка Ленинград дера.

Расположение

Нгати мукухала м’дера Ленинград, мукхоза кукаона м’мапанга аменева м’савута. Sablino zinamangidwa, akhoza anafika ndi msewu kapena njanji. Расстояние от Санкт-Петербурга — еха 40 км. Изи zimapangitsa njira wotchuka ulendo mlungu. Tikumbukenso kuti pali zopezera lonse m’mapanga. Mmodzi wa iwo ntchito maulendo, pakhomo yaperekedwa.эна онсе али омасука кути мвайи, кома пали сапеза читетезо.

Kayendedwe

Kotero, ife kupita caving. Sablino chimakuvutani, chinthu chachikulu — onani pasadakhale ngati sitima adzaleka pa siteshoni ankafuna. Atafika siteji anayenera kubwerera pang’ono kulimbikitsa njanji mayendedwe ndi kufika m’dera la m’mudzi Ulyanovka. Чончо, чолинга — 3,5 чабе кучокера кутали, ахоза анафика па баси капена куйенда.

Kuyambira siteji «Sportbaza LSU» kupita ku mbali ya mlatho.Pamenepa Tingaone wosweka ndi khomo ena mapanga. Саблино мфанга куконголца, апа мудзаона ноха.

Mobisa mapanga Sablino

Atapita pansi pamodzi lamanzere gombe la mtsinje mudzaona wotchuka makomo atatu kuti amalemba khomo la phanga, «Зитату масо». Апа мутха куона зонсе паокха, нгати си манта купита панси попанда Чионгоко кудзико лапанси. Акубверера м’мпхепете мва ньянджа, мудзаона пханга «Побережье» (капена «Мидден»). amalipiritsa pakhomo, maulendo ndi ndandanda fupipafupi.Нгати ину молавирира, мукхоза кумалембца нди миендо кузунгулира дера. Купита дзува, мухоза куволока мциндже па млатхо — апа, па гомбе бвино, пали хуми квамбири лабиринты мобиса.

Ku dongosolo anaika pamodzi thanthwe mapanga «Жемчужина», «Санта-Мария», «Матхалауза» и «Мечта». Нди малекезеро нди мнданданда ва мобиса уна ва м’пханга «гомбе». Или па мтунда ндитху кути «чингве». Фуфузани иво али мфулу, кома дзивани кути адзакхала нди кудалира оха оха. Купатула изи, пали замбири мавеси неизведанный мобиса, амене си коенера куквера попанда иншуваланси нди зипангизо одалирика.

Zodabwitsa ndizakuti, maofesiwo, kumene muli pa ulendo, pali dongosolo mwatsatanetsatane Sablino (mapanga). Карта aliyense wa iwo mwatsatanetsatane wodzilemekeza ndiponso ndemanga. Нгати мукуфуна кукаона лимодзи мва мапанга па уфулу ваво, зименези нди зотандиза квамбири.

M’mapanga ndi mathithi: chikondi kuphatikiza

Kuwonjezera pa mapanga mwachinsinsi, pali zambiri kuona Sablino. Пещера улендо имя ингакутандизени зина кудикира маола ангапо — изо зангохала чочитира кубвера куно.Pafupi nyumbayi ofesi ali ndi cholinga kuyenda kwa mathithi, pali waung’ono «Museum wa Antiquities» poyera. Apa mutha kuona zosiyanasiyana a mafupa, yaikulu chipolopolo malasha mollusks. Акаонецеце, кутенга зитхунзи, нди нджира.

msewu sadzatenga kuposa mphindi khumi, ngati mongotsatila mapu. Musayembekezere kuwona kubingula yaikulu Niagara Falls: kuno nthawi zambiri wodzichepetsa kukula. Komabe, yosangalatsa kwambiri kwa ulendo awiri okongola mathithi pa mitsinje ndi Sablinka Tosna.куталика аво — 2 ndi mamita 4 motero. Pafupi ndi phompho otsetsereka ndi mitengo ya paini tigwiritsitse mizu ya pafupifupi mpweya. Kenako kukhala apaulendo kujambulidwa. Chinthu chachikulu — musati kuzembera pansi mu matope yomata, chapatali ofanana ndi dongo louma.

куконзекера комализа

Куенда улендо восангалаца мосадзива зоулука нтхави, ндипо ндину воконзека куфуфуза пханга Саблинские. Карта operekedwa ndi makonzedwe, ndi waphindu ngati mwaganiza kusunga ndi wochititsa, koma m’pofunika chitetezo.Онецетани кути кусамалира човала чану. Памвамба па кутентха кунгакхале косати, кома нтхави зонсе кхола кутента м’мунсиму мадигири 8. Кувонджезера кути сырость, мченга нди донго музита, па зипупа нди денга, нди кутентизунда нди кундапала кунди кутентизюна суиндикала кунди. Яркие толстовки zamasewera ndipo, mtengo kwambiri. Taganizirani n’zotheka kuti zauve, yonyowa, amaundana ndi kudwala.

Chimake abwino adzakhala odalirika, ofunda masewera mathalauza, kokayenda nsapato, juzi ndipo makamaka zisoti.Zodabwitsa ndizakuti, yotsirizira pamodzi ndi jekete ankavala kuti yobwereka. Bwino pasadakhale kuti tochi нди камера.

Чойамба, панси пантхака, ндипо зикуонека кути Венера

Яикулу комансо зосангалаца квамбири «Побережье» пханга мосамала оконзека куландира алендо. Zovuta ndikuyenda mavesi kuphunzira, dongosolo mwatsatanetsatane wasenza, analimbitsa anawasema. Kutenthetsa chidwi la alendo mkati poyera kukhudzana «Kuyimitsa wa munthu wakale» ndi ena. Yosonyeza mosavuta ngakhale phanga zojambula, ngakhale mapanga yokumba ali aang’ono kwambiri kuti malinga awo anali kwenikweni zolengedwa за кроманьонец.

Chidziwitso ang’ono amene amabwera kuphunzira paokha Sablino. Мапанга па мапу, амене аматхандиза утсоголели м’дерало, wotengedwa kutali zambiri kuposa аналоги kuphunzira kuikidwa pa maukonde.

Ngati chokuchitikirani inu mulibe, ndiye atsika kuphanga kupanga chidwi. Куталика ква улендо — ола лимодзи, имя нтхави муйенера куйенда мтунда ва макиломита 5. Иво али вападера яке мленгаленга, копоса маву: ндикофуникира купита нди кумва. Нгати амбири одзивика пещера закиленгедве, пали чидви мобиса ньянза.Makamaka wokongola zikuwoneka pamene malangizo a kuwala nyale ochepa. Кузама — 2 мамы. Musaiwale kuti akagwire Sablinskie phanga chithunzi, mungachite popanda kung’anima (kuyandikira kwa nyali wochititsa), choncho mwachidziwikire kwambiri.

М’нджирамо гулу адзачезера «Чипилала пещера». Изи Нтанда анамангидвира окумбукира нйота за анту амбири зозизвица, асаянси амене анапеза гаво йосова кучирица акасупе нди мало чабе воконгола мфанга упса. Atayendetsa kukhotakhota yaitali kumulowetsa ndi anaŵerama wokongola, malekezero akufa, nyanja ndi mitsinje, m’mapanga ndi makonde mileme zonse, alendo kubwera kwa mpweya wabwino.Kuona kuti anapezeka pa kudziko lina, motentha kwambiri kuposa Dziko Lapansi. Dzuwa ndi khungu ndi kutentha zimaoneka ngati zosaneneka.

Ngati inu mulibe anapita maulendo awiri kuti mathithi, ndi nthawi basi. Tinapita ку имодзи я mbali mwambowu. Pamakhala kusamba mu mtsinje ndi masanje ndi kanyenya pa gombe.

Борщевские гроты

м’мапанга Ленинградская область сутера еха Саблинская. Недалеко от Оредежа м’мудзи инали квамбири офанана мфанга чифуква кхватси мченга купанга.Izi chokongola chachikulu phanga lero ndithu lowonongeka. Panali mbali yaing’ono chabe ya ndikuyenda kuti ndi oyenera HIV. Mipita mawonekedwe ndi zachilendo kwambiri: iwo amafanana ndi arches Gothic. Ichi ndi chifukwa chiopsezo zigumukire. Choncho coving anapatsa mphamvu kwambiri. Кома нгакхале изи, волембедва кучепа махоло воконгола чака чиличонс. Mwina posachedwapa m’mapanga amenewa izcheznut kwambiri.

Ребровские пханги

Инали пакати па мизинда йояндикира нди Реброво Колчанова.anachokera n’chimodzimodzi ndi anthu oipa m’mbuyomu. Мапанга «Питер» нди «гребень» али офвека мокванира кусочера му иво молимба, кома мусайвале маламуло зофуника читетезо. Mukhoza muziyendayenda kukula full, ndi calcite speleothems kwa denga ndi modabwitsa phosphorescent kung’anima.

Жихаревская карстовая пханга

Изи мапангидве зачиленгедве пафупи м’мудзи Чимулу ча Доти, в 3 км от ситшони Жихарево. Журнал Bwaloli ndi limodzi mwa ming’alu ambiri. Пещера панси йокутидва нди удзу нди масамба, нди макома чоконголеседва нди амбири инкрустации кашиаму карбонат му мавонекедве сосульки зосиянасияна зосиянасияна.

Ichi ndi chimodzi mwa chidwi kwambiri, полости комансо куфикако. Kulowa apa likhoza kukhala okonzeka ndi odziwa woperekeza alendo.

kuti adzimvera

Kupita mu gawo lina, muyenera zochepa — basi pitani pa mapanga a dera Ленинград. Ину адзаконда чете нди кузизира ква мобиса, эна зачинси нди отряд ква дзико. Пано, монга квина анкаимба зонгопека ндипо лингатхандизе куфуна кучита: кусоньеза тисони чану зоджамбула, ньимбо, ндакатуло. Алендо амбири куйендера ква нтхави йоямба па улендо аналипира, кусонкханица мабвензи эниени нтхави йотсатира, кувонджезера па мапу нди купита кугонджеца панси ндекха.Akayende mu phanga ndi gitala ndi термос я tiyi inu sadzaiwala.

Преодоление барьеров к ксенотрансплантации: перспективы на будущее

Expert Rev Clin Immunol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2011 1 января 2011 г.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC2857338

NIHMSID: NIHMS189230

Burcin Ekser

Thomas E Starzl Transplantation Institute, University of Pittsburgh Medical Center США и Департамент хирургии и трансплантации органов, Университет Падуи, Падуя, Италия

Дэвид К.С. Купер

Институт трансплантации Томаса Е. Старзла, Медицинский центр Университета Питтсбурга, Башня биомедицинских исследований Старзла, W1543, 200 Лотроп-стрит, Питтсбург, Пенсильвания 15261, США, тел.: +1412383 6961, факс: +1412624 1172, ude.cmpu@kdrepooc

Burcin Ekser, Институт трансплантации Томаса Э. Старзла, Медицинский центр Университета Питтсбурга, Питтсбург, Пенсильвания, США, и Департамент хирургии и трансплантации органов , Падуанский университет, Падуя, Италия;

^† Автор для переписки Институт трансплантологии Томаса Э. Старзла, Медицинский центр Университета Питтсбурга, Starzl Biomedical Science Tower, W1543, 200 Lothrop Street, Pittsburgh, PA 15261, США Тел.: +1 412 383 6961, факс: +1 412 624 1172, ude.cmpu@kdrepooc См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Межвидовая трансплантация (ксенотрансплантация) имеет огромный потенциал для решения острой потребности в органах, тканях и клетках для клинической трансплантации. Растущая доступность генно-инженерных свиней позволяет добиться прогресса в экспериментальных моделях приматов, не относящихся к человеку. Эффективные фармакологические иммуносупрессивные схемы в значительной степени предотвратили отторжение Т-клеток и вызванный Т-клетками ответ антител.Однако нарушение коагуляции между свиньей и приматом оказывается серьезной проблемой, и это может привести к опасной для жизни чахоточной коагулопатии. Это осложнение вряд ли удастся преодолеть, пока не станут доступны свиньи, экспрессирующие человеческий «антитромботический» или «антикоагулянтный» ген, такой как тромбомодулин, ингибитор пути тканевого фактора или CD39. Прогресс в области ксенотрансплантации островков был более обнадеживающим, и диабет контролировался у нечеловеческих приматов в течение периодов, превышающих 6 месяцев, хотя обычно это достигалось с использованием иммуносупрессивных протоколов, которые могут быть неприменимы в клинической практике.Для преодоления остающихся препятствий требуются дальнейшие успехи.

Ключевые слова: антитела, антисвинья, коагуляция, чахоточная коагулопатия, генно-инженерные, нечеловеческие приматы, свинья, ксенотрансплантация

Существует хорошо известная нехватка органов и тканей от умерших доноров-людей для целей клинической трансплантации органов и клеток . Хотя сегодня в США более 100 000 пациентов ждут донорский орган, количество донорских органов, которые станут доступны в текущем году, будет меньше 30 000.Расхождение между доступными для трансплантации органами и пациентами в листе ожидания растет с каждым годом. Несмотря на успешное внедрение живых родственных доноров для трансплантации почек и печени, маргинальных (расширенных критериев) умерших доноров и донорства после сердечной смерти, остается крайне маловероятным, что человеческие органы будут удовлетворять потребности тех, кому требуется трансплантация органов.

Ситуация еще хуже для пациентов, нуждающихся в трансплантации клеток, например, трансплантации островков для больных сахарным диабетом.Многим из 2–3 миллионов пациентов с диабетом 1 типа в США может помочь трансплантация островков поджелудочной железы, но очевидно, что количество умерших доноров-людей, доступных ежегодно (<7000), не решит эту проблему. В самом деле, потенциального поступления островков от людей-доноров никогда не будет достаточно для лечения миллионов пациентов с диабетом.

Какие альтернативы человеческим органам и клеткам? Несмотря на недавние достижения в биологии стволовых клеток и тканевой инженерии, клиническое применение этих методов остается в далеком будущем.Легкодоступный животный источник органов, тканей и клеток для клинической трансплантации (межвидовая трансплантация или «ксенотрансплантация») решит эту проблему. За последнее столетие было предпринято небольшое количество клинических попыток использовать органы животных для трансплантации [1], и в большинстве случаев источниками органов были нечеловеческие приматы. Результаты в целом были плохими, хотя печень павиана функционировала у человека-реципиента в течение 70 дней, а почка шимпанзе поддерживала хорошее качество жизни в течение почти 9 месяцев.Клинический опыт использования свиней как источника органов или клеток очень ограничен, а результаты крайне плохи.

Хотя нечеловеческие приматы филогенетически ближе к человеку, чем другие виды, по ряду причин они не считаются подходящим источником органов для клинической ксенотрансплантации [2]. Потенциально высокий риск межвидовой передачи инфекции человеку, трудности при разведении, несоответствие размеров органов и другие непрактичности, а также этические вопросы в значительной степени исключили их из дальнейшего рассмотрения [3].Свинья в настоящее время является предпочтительным исходным животным, и преимущества и недостатки этого животного уже обсуждались ранее [2-4]. Преимуществ много, но иммунный ответ приматов на трансплантированные органы и клетки свиней оказался серьезным барьером, который, возможно, еще не полностью преодолен [5].

В этом обзоре мы кратко резюмируем иммунобиологию ксенотрансплантации на основе текущих данных и обсуждаем основные остающиеся препятствия. Мы сконцентрируем наше внимание на наиболее актуальной экспериментальной модели, а именно на ксенотрансплантации приматов от свиньи к нечеловеку.

Иммунобиология трансплантации свиней нечеловеческим приматам

Сверхострое отторжение

В начальных экспериментах, когда органы свиней дикого типа были трансплантированы нечеловеческим приматам, связывание естественных (предварительно сформированных) антител с эндотелием сосудов свиньи инициировало активацию комплемент cascade () [6-10]. Эндотелиальные клетки трансплантата ответили на активацию иммунной системы, превратив антикоагулянтный фенотип в прокоагулянтный [11,12]. Результатом активации систем комплемента и коагуляции стало острейшее отторжение.

Краткое изложение основных известных иммунологических барьеров на пути трансплантации органов от свиньи к примату на примере трансплантированного сердца свиньи

При остром отторжении трансплантат развивает микрососудистые тромбы, начиная с венул. Окклюзия сосудов приводит к разрыву с интерстициальным кровоизлиянием и отеком. Могут присутствовать некоторые клетки врожденной иммунной системы, такие как нейтрофилы и макрофаги. Проявление острого гуморального отторжения ксенотрансплантата аналогично, хотя инфильтрация клетками врожденной иммунной системы более выражена.Изолированное острое клеточное отторжение встречается очень редко, но при развитии тромботической микроангиопатии можно увидеть Т-клетки. Роль Т-лимфоцитов в развитии тромботической микроангиопатии неясна и противоречива. Воспроизведено с разрешения из [72].

Острое гуморальное отторжение ксенотрансплантата

Когда были предприняты шаги для предотвращения сверхострого отторжения (например, истощение антител против свиней или комплемента из нечеловеческой сыворотки приматов [7,13-22]), произошла отсроченная форма опосредованного антителами отторжения, что, как известно а также острое отторжение гуморального ксенотрансплантата (AHXR), острое отторжение сосудов или отсроченное отторжение ксенотрансплантата (23).Связывание естественных антител и активация комплемента приводили к активации эндотелиальных клеток сосудов и повреждению, вызванному комплементом и клеточными компонентами врожденной иммунной системы. Появляется все больше доказательств того, что нейтрофилы приматов могут участвовать в активации эндотелиальных клеток свиней [24-26], тема, которая ранее обсуждалась нашей группой [27]. Естественные киллеры (NK) играют роль в AHXR [28-30], как и макрофаги [31], но их точное значение остается неясным. AHXR может возникать, несмотря на введение фармакологических иммунодепрессантов, и особенно наблюдается после развития Т-клеточно-зависимого индуцированного ответа антител.

Острое клеточное отторжение

Сильные фармакологические агенты могут в значительной степени предотвращать острое клеточное отторжение (т.е. инфильтрацию трансплантата Т- и В-клетками и активацию Т-клеток) и Т-клеточно-зависимый вызванный ответ антител, даже если T -клеточный ответ считается более сильным, чем аллоответ [32-36]. Возможно, это связано с тем, что активация Т-клеток приводит к быстрому ответу антител, который приводит к AHXR до того, как в трансплантате произойдет значительная инфильтрация Т-клеток. Поэтому острое клеточное отторжение обычно не наблюдается при интенсивных режимах приема иммунодепрессантов [37–42].Агенты, блокирующие костимуляцию, такие как моноклональные антитела против CD154 человека, оказались особенно эффективными в предотвращении активации Т-клеток в условиях ксенотрансплантации [43].

Хроническое отторжение

В трансплантатах, которые выживают более нескольких недель, развиваются черты хронической васкулопатии, подобные хроническому отторжению, наблюдаемому у долго сохраняющихся аллотрансплантатов (). Причинные факторы остаются плохо изученными.

Генно-инженерные свиньи

Большинство достижений, которые были сделаны в этой области, стали результатом внедрения генетически модифицированных свиней.Наиболее значительными достижениями на сегодняшний день стало получение свиней, экспрессирующих человеческий белок, регулирующий комплемент (например, фактор ускорения распада человека [CD55], белок мембранного кофактора [CD46] или CD59 [44-48]), и свиней, у которых ген α1,3-галактозилтрансферазы был нокаутирован (свиньи с нокаутом α1,3-галактозилтрансферазы [GTKO]) [49-52].

Присутствие белка, регулирующего комплемент, на поверхности эндотелиальных клеток сосудов свиньи в значительной степени защищает трансплантат от сверхострого отторжения.Интересно предположение о том, что сверхэкспрессия белка, регулирующего комплемент свиньи, может быть столь же эффективной, как экспрессия белка, регулирующего комплемент человека, в защите клетки свиньи от лизиса [53], хотя эта теория никогда не проверялась на в vivo модель.

Ген α1,3-галактозилтрансферазы позволяет этому ферменту добавлять олигосахариды Galα1,3Gal (Gal) к различным лежащим в основе гликопротеинам и гликолипидам у свиней [54,55]. Gal является основной мишенью для человеческих и нечеловеческих антител приматов против свиней [49,56,57] (обзор приведен в [58]), и его удаление у свиней значительно снизило частоту сверхострого отторжения трансплантатов свиней у нечеловеческих приматов [59-61 ].Свиньи GTKO, дополнительно трансгенные по белку, регулирующему комплемент человека, обладают повышенным преимуществом по сравнению с каждой модификацией в отдельности [62]. Отложения IgM, IgG и комплемента в трансплантатах отсутствуют или менее выражены, а также минимизирована врожденная клеточная инфильтрация.

Генно-инженерные сердца свиней, гетеротопически помещенные в павианов, функционировали в течение 3-6 месяцев [59,60,63-65], поддерживающие жизнь почки — в течение периода, приближающегося к 3 месяцам [38,39,61,66], печень — в течение вопрос дней [67,68] (рассмотрено в [69]), а легких — всего несколько часов [70,71].Прогресс за последние 20 лет или около того может быть проиллюстрирован увеличением выживаемости свиных сердец, гетеротопически трансплантированных бабуинам с использованием свиней дикого типа или генетически модифицированных свиней и различных иммуносупрессивных протоколов () [72].

Прогресс в результатах трансплантации гетеротопного сердца свиньи бабуинам (1986–2005)

(A) Выживаемость (в часах) отобранных трансплантатов гетеротопного сердца свиньи бабуинам (1986–1996). (B) Выживаемость (в днях) отобранных гетеротопных трансплантатов сердца свиньи павианов (1997–1999). (C) Выживаемость (в неделях) отобранных гетеротопных трансплантатов сердца свиньи бабуинам (2000–2005 гг.).

CVF: Фактор яда кобры; ИФА: экстракорпоральная иммуноадсорбция; GTKO: нокаут гена α1,3-галактозилтрансферазы; hDAF: свинья, трансгенная по фактору ускорения распада человека; IS: Фармакологическая иммуносупрессивная терапия; KIA: предварительная перфузия почек свиньи для истощения антител против свиней; SPX: спленэктомия; МДП: режим, вызывающий толерантность; WT: Дикий тип.

Воспроизведено с разрешения [72].

Хотя появление свиней GTKO стало большим шагом вперед, существуют хорошо задокументированные естественные антитела к антигенам nonGal у людей и нечеловеческих приматов [29,73-77], природа которых остается неизвестной. Хотя были основания полагать, что они могут быть направлены на олигосахариды, не являющиеся Gal [78,79], недавние данные нашего собственного центра позволяют предположить, что, за одним исключением, эти антитела не нацелены на углеводные структуры [Yeh P et al ., Рукопись готовится.Исключение составляют антитела, направленные против N -гликолилнейраминовой кислоты (NeuGc).

В течение некоторого времени было известно, что антитела человека, направленные на NeuGc, могут играть роль в разрушении свиных трансплантатов [80-84]. NeuGc экспрессируется в эндотелии сосудов всех млекопитающих, за исключением человека; шимпанзе также экспрессируют этот олигосахарид. Хотя это может играть роль, когда органы или клетки свиньи подвергаются воздействию сыворотки крови человека, это не может быть фактором разрушения органов или клеток свиней после воздействия сыворотки нечеловеческих приматов.Следовательно, в моделях трансплантации приматов от свиньи к нечеловеку мишенями для антител против неGal должны быть другие антигены. Эти антитела против не-Gal, независимо от того, направлены ли они на NeuGc или другие антигены, более слабые и менее разрушительные, чем антитела против Gal, но, тем не менее, могут быть связаны с острым отторжением или AHXR [41,85].

Возможны генетические модификации для подавления активности NK-клеток [85-88] и макрофагов [89-91], но они еще не были протестированы на модели приматов, не относящихся к человеку.Трансгенная экспрессия HLA-E или HLA-G на эндотелиальных клетках свиней, как известно, ингибирует цитотоксичность и адгезию NK-клеток [92,93], и недавно были получены трансгенные свиньи HLA-E [94]. Внутривидовая несовместимость ингибирующего взаимодействия между CD47 и SIRP-α способствует фагоцитозу клеток свиньи макрофагами приматов [95,96].

Несмотря на отсутствие острейшего отторжения и классической AHXR, выживаемость трансплантатов свиного органа у нечеловеческих приматов в настоящее время ограничена либо развитием тромботической микроангиопатии [40,97-99], либо чахоточной коагулопатией, либо обоими [100-103].Это явно признаки нарушения регуляции коагуляции между свиньями и приматами, и этот барьер еще не преодолен. После трансплантации сердца свиньи GTKO бабуинам преобладающим признаком является тромботическая микроангиопатия с последующей чахоточной коагулопатией в некоторых случаях [59,60]. Однако после ксенотрансплантации свиной почки GTKO / CD46 чахоточная коагулопатия возникает относительно рано при отсутствии очевидных признаков тромботической микроангиопатии [Lin CC, Ekser B, Long C et al ., Рукопись готовится. После ксенотрансплантации печени свиньи GTKO / CD46 тромбоцитопения развивается в течение нескольких минут, и, хотя большинство параметров коагуляции, по-видимому, остаются в пределах нормы, недостаток тромбоцитов приводит к спонтанному внутреннему кровотечению в течение нескольких дней [68]. Ксенотрансплантация легкого свиньи или перфузия легкого ex vivo человеческой кровью обеспечивает ускоренную последовательность событий, поскольку нарушение регуляции свертывания крови происходит в течение нескольких минут или часов [70,71].

Растущие экспериментальные данные свидетельствуют о том, что классический иммунный ответ больше не является основной проблемой, но физиологическая несовместимость между системами свертывания крови свиней и приматов является более проблематичной [102-112].Однако иммунный ответ, особенно ответ врожденной иммунной системы [27], может играть роль в инициировании этого процесса.

Нарушение регуляции свертывания крови

Несмотря на значительное внимание в последние годы, точные механизмы, с помощью которых развиваются нарушения свертывания крови после ксенотрансплантации, остаются неуловимыми. Предыдущие сообщения предполагали, что чахоточная коагулопатия инициируется экспрессией тканевого фактора (ТФ) в трансплантате свиньи [113,114]. В ответ на связывание ксенореактивного антитела и / или активацию комплементом эндотелиальные клетки в трансплантате активируются, чтобы увеличить активность TF и ​​инициировать тромбоз внутри трансплантата и коагулопатию без потребления [11,23].

Во время воспаления активация эндотелиальных клеток I типа индуцирует Р-селектин и сосудистую проницаемость белков плазмы; этот процесс занимает 10–20 мин. Активация эндотелиальных клеток типа II запускается стимуляцией TNF-α и IL-1, вызывает более эффективное рекрутирование лейкоцитов за счет синтеза адгезионных белков, таких как E-селектин и CD106 (VCAM-1), и сохраняется в течение 6–6 месяцев. 24 часа после цитокин-опосредованной активации. Полагают, что активации типа I и типа II связаны с острым отторжением и AHXR соответственно [11].Активированные эндотелиальные клетки и образовавшийся тромбин впоследствии активируют тромбоциты, лейкоциты и другие воспалительные клетки реципиента, инициируя порочный круг.

Недавние исследования in vitro в нашем центре, проведенные Lin et al. показали, что эндотелиальные клетки аорты свиньи (PAEC) способны индуцировать воздействие ТФ человека на тромбоциты и моноциты человека посредством независимого от иммунного ответа пути [115]. Мы исследовали эту проблему in vivo в почках от свиньи к павиану [Lin CC, Ezzelarab M, Shapiro R et al ., Manuscript In Preparation] и модели трансплантации печени [Lin CC, Ekser B, Long C et al ., Manuscript In Preparation]. Например, было изучено быстрое развитие чахоточной коагулопатии на модели ксенотрансплантации печени от свиньи к бабуину [Lin CC, Ekser B, Long C et al ., Manuscript In Preparation]. Используя генетически модифицированную трансплантацию печени свиньи бабуинам, мы наблюдали массовую потерю тромбоцитов из кровотока в течение нескольких минут после реперфузии [68].Развитие тромбоцитопении сопровождалось образованием тромбина. Циркулирующие тромбоциты и мононуклеарные клетки периферической крови экспрессировали функциональный ТФ и агрегировались в трансплантате без документально подтвержденной активации донорских эндотелиальных клеток (подтвержденной отрицательной экспрессией Р- и Е-селектина, CD106 и ТФ на эндотелиальных клетках свиней с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания) [Lin CC, Ekser B, Long C et al ., Manuscript In Preparation]. Хотя был минимальный измеримый иммунный ответ (на что указывает отсутствие активности антител и комплемента), туберкулезная коагулопатия все же имела место.Тяжесть и скорость тромбоцитопении не уменьшались путем манипулирования иммунным ответом (например, предшествующим истощением комплемента путем введения фактора яда кобры). Поэтому мы предварительно пришли к выводу, что ТФ реципиента инициировал туберкулезную коагулопатию по механизму, который не зависит от иммунного ответа.

Эти наблюдения предполагают, что дальнейшие манипуляции с иммунным ответом (с повышенным риском инфицирования и других осложнений) не смогут полностью преодолеть чахоточную коагулопатию после ксенотрансплантации.Определение точного механизма, с помощью которого тромботическая микроангиопатия и чахоточная коагулопатия инициируются после ксенотрансплантации, важно, потому что это может сделать возможной дальнейшую генетическую модификацию у свиньи или предложить терапию, которая могла бы предотвратить их. Было предложено введение генов человеческого тромбомодулина, ингибитора пути TF [116] или CD39 [117] для преодоления несовместимости коагуляции между свиньей и приматом.

Ксенотрансплантация островков поджелудочной железы свиньи

В области трансплантации островков свиньи у приматов, страдающих диабетом, проблемы несколько иные, и достигнут больший прогресс.

Островки взрослых свиней не экспрессируют Gal [118,119], что снижает опосредованный антителами ответ на них после трансплантации примату. Островки плода и новорожденного действительно экспрессируют Gal [120], поэтому свиньи GTKO, вероятно, будут полезны. Однако внутри очищенных островков взрослой свиньи остаются фрагменты эндотелиальных клеток сосудов, которые экспрессируют Gal, и возможно, что иммунный ответ на них может быть вредным для выживания окружающих островков. Следовательно, было бы выгодно использовать свиней GTKO в качестве источников всех островков (эмбриональных, неонатальных и взрослых).Несмотря на то, что анти-Gal антитела могут не играть важную роль в отторжении островкового трансплантата, было продемонстрировано, что антитела, направленные на неизвестные не-Gal антигены, могут иметь важное значение [121, 122].

Когда островки трансплантируются в воротную вену так, чтобы они располагались внутри печени (современный подход в клинической аллотрансплантации островков), происходит большая потеря островков в результате так называемой «немедленной воспалительной реакции, опосредованной кровью» ( IBMIR) (рассмотрено в [123]). Хотя IBMIR возникает после аллотрансплантации островков, это, по-видимому, имеет большее значение после ксенотрансплантации островков свиньи.Похоже, что это неспецифическая реакция на присутствие островков в крови, где, конечно, обычно их нет. Он включает как активацию комплемента, так и активацию системы свертывания крови и быстро приводит к разрушению большого количества островков либо из-за активности комплемента, либо из-за ишемии после образования тромба вокруг островков. Утрата островков оценивается в районе 60–80%. Однако есть свидетельства того, что активация комплемента, опосредованная антителами, может играть роль [124].

Если после этого приступа выживает достаточное количество островков — возможно, относительно небольшое количество — может возникнуть нормогликемия. Свиньи островки, которые экспрессируют человеческий белок, регулирующий комплемент, CD46, по-видимому, обеспечивают некоторую защиту от этого ответа или от происходящей опосредованной антителами активации комплемента, но еще не ясно, насколько важна экспрессия CD46 в увеличении выживаемости Сообщается о островках свиней CD46 у обезьян [125].

Даже если достаточное количество островков остается жизнеспособным после IBMIR для поддержания состояния нормогликемии в течение определенного периода времени, если количество выживших островков является пограничным, тогда функция островков может нарушиться, и гипергликемия постепенно вернется.В настоящее время неясно, связана ли эта медленная потеря контроля над гликемией с активностью иммунной системы или просто с физиологическим «истощением» островков.

Т-клетки, по-видимому, играют большую роль в отторжении островков свиней, чем органов свиньи. Следовательно, подавление Т-клеточного ответа после ксенотрансплантации островков свиньи может оказаться даже более важным, чем после ксенотрансплантации органов свиньи. К счастью, существуют схемы, позволяющие это сделать. Например, в нашем собственном центре мы получили обнадеживающие результаты при использовании режима, состоящего из индукционной терапии антитимоцитарным глобулином и поддерживающей терапии моноклональными антителами к CD154 и микофенолятмофетилом [125, 126].У других были такие же хорошие результаты, но с более интенсивными иммуносупрессивными режимами [127, 128].

В настоящее время несколько центров предпринимают попытку снизить интенсивность необходимой иммуносупрессивной терапии и, в частности, использовать агенты, которые клинически доступны в настоящее время или, безусловно, появятся в ближайшем будущем. Например, в нашем собственном центре мы пытаемся заменить моноклональное антитело против CD154 другим средством, блокирующим костимуляцию, CTLA4-Ig. Схема лечения антитимоцитарным глобулином, CTLA4-Ig и микофенолятмофетилом будет клинически приемлемой.

Иммунологическая толерантность

Индукция иммунологической толерантности к трансплантату является конечной и идеальной целью ксенотрансплантации (и аллотрансплантации). Значительные усилия были предприняты для достижения этой цели либо трансплантацией костного мозга свиньи (для индукции смешанного химеризма) (обзор [129]), либо трансплантацией тимуса свиньи хозяину [61, 130]. После аллотрансплантации почки индукция смешанного химеризма, даже если она временная, была связана с индукцией толерантности к трансплантату как у нечеловеческих приматов [131], так и у клинических моделей [132].Однако на сегодняшний день ни один из этих подходов не оказался убедительно успешным в моделях ксенотрансплантации.

Возрастает интерес к потенциальной роли Т-регуляторных клеток (рассмотрено в [133]) и / или мезенхимальных стволовых клеток в индукции состояния толерантности к ксенотрансплантату, но на сегодняшний день опубликовано очень мало исследовательских работ. Возможность индуцировать толерантность к В-клеткам у новорожденных, как это было достигнуто с помощью аллотрансплантатов, несовместимых с группами крови ABO [134, 135], также является интригующей [136].Однако очевидно, что существует ряд других препятствий, таких как тромботическая микроангиопатия и туберкулезная коагулопатия, которые необходимо преодолеть, прежде чем возникнет толерантность.

В этом обзоре мы не рассматривали другие области, важные для клинической ксенотрансплантации. К ним относятся, во-первых, физиология трансплантатов органов и клеток свиньи у приматов и, во-вторых, потенциальный риск заражения микроорганизмом свиней, который может быть передан реципиенту. Эти две темы будут обсуждаться очень кратко.

Функция органа свиньи у приматов

Даже если иммунологические барьеры и барьеры коагуляции могут быть преодолены, возникает вопрос, будет ли орган свиньи удовлетворительно функционировать в окружающей среде тела приматов. Будет ли орган выполнять все требуемые от него функции (то есть все функции местного органа приматов?). Физиологические аспекты ксенотрансплантации были рассмотрены относительно недавно [137].

Таким образом, текущие данные свидетельствуют о том, что свиньи сердца хорошо функционируют у приматов.Успешная ортотопическая трансплантация сердца свиньи бабуинам, поддерживающая жизнь, сопровождалась удовлетворительной функцией в течение периода до 53 дней [138, 139]. Было продемонстрировано, что сердце свиньи восстанавливается после первоначального ишемического повреждения, возникшего во время операции по трансплантации [139].

Почки свиньи функционируют адекватно, за одним или двумя возможными исключениями (например, обработка фосфатов [140]). Однако одной из основных проблем после трансплантации почки свиньи у нечеловеческих приматов является развитие протеинурии, которая может быть значительной.Это приводит к альбуминемии с сопутствующими ей осложнениями, такими как периферический отек. Хотя это можно предотвратить или исправить с помощью непрерывной внутривенной инфузии человеческого альбумина, это явно не будет реалистичным долгосрочным терапевтическим вариантом для пациента с трансплантатом почки свиньи. Связана ли протеинурия с иммунным ответом или просто с физиологической несовместимостью, остается неясным. Наше собственное наблюдение, что он развивается быстро (в течение нескольких часов) в отсутствие значительного отложения антител или комплемента в трансплантате, предполагает, что он может не иметь иммунной связи.

Доказательства удовлетворительной функции печени свиньи у приматов ограничены и неубедительны. В дополнение к своим функциям детоксикации печень синтезирует около 2000 различных белков, и маловероятно, что все продукты печени свиньи будут адекватно функционировать у приматов. Однако у нас есть доказательства из наших собственных исследований, что детоксикация печенью свиньи после ортотопической трансплантации бабуину является адекватной, синтезируются белки и продуцируются факторы свертывания крови свиней, которые, по-видимому, адекватно функционируют у приматов [68].Если будет определено, что один или два ключевых или важных белка свиньи не функционируют в организме-примате-хозяине, тогда можно будет генетически сконструировать свинью для производства желаемого человеческого белка.

Уровень сывороточного альбумина у свиней значительно ниже, чем у приматов. После трансплантации печени свиньи мы наблюдали, что уровень альбумина падает с уровня, наблюдаемого у павиана, до уровня, наблюдаемого у свиньи. Уровень можно поддерживать с помощью внутривенного вливания человеческого альбумина, но это опять же будет проблематично, если будет сохраняться долговременная альбуминемия.

Потенциальный риск передачи свиного микроорганизма человеку-реципиенту (ксенозооноз)

Потенциал развития ксенозооноза у реципиента свиного трансплантата (т. Е. Возможность свиного микроорганизма вызвать инфекцию у реципиента) вызывает озабоченность в течение ряда лет [141–143]. Эти потенциальные риски, особенно в отношении эндогенных ретровирусов свиней (PERV), в настоящее время считаются гораздо менее значительными, чем они были несколько лет назад [142-145], и клинические испытания были бы признаны оправданными, если бы существовала реальная возможность. что трансплантат спасет жизнь пациента.Более того, активацию PERV теперь можно предотвратить с помощью технологии siRNA [146, 147], хотя это вряд ли будет необходимо. Тем не менее, в значительной степени из-за возможности передачи инфекционного микроорганизма свиней, ксенотрансплантация будет строго регулироваться национальными регулирующими органами, такими как FDA США. Вероятные нормативные требования недавно были рассмотрены Шуурманом [148].

Клиническая перспектива

Очевидно, что существуют проблемы, которые необходимо решить, прежде чем органы свиньи можно будет использовать в клинической трансплантации, хотя трансплантация островков свиней гораздо ближе к тому, чтобы претворить их в жизнь в клинике.Поскольку действительно долгосрочное выживание трансплантатов органов свиньи может быть ограничено в течение некоторого времени из-за раннего начала атеросклероза трансплантата или других форм хронического отторжения (до тех пор, пока эта проблема не будет решена), первоначальные клинические испытания могут включать в себя «наведение мостов» на пациента в конце. — стадия органной недостаточности, особенно печени [149] или сердца [150], до тех пор, пока не станет доступен подходящий аллотрансплантат. Это было бы не только спасением жизни — и, следовательно, этически оправданным — но также позволило бы получить ценный опыт функционирования органов свиньи у людей, в отличие от нечеловеческих приматов.

Однако «мостик» не был бы клиническим вариантом, если бы сенсибилизация к антигенам свиней (например, к антигенам лейкоцитов свиней) привела к увеличению пан-реактивных антител (т.е. антител к HLA), что могло бы препятствовать последующей аллотрансплантации или пагубно сказаться на результате такой процедуры. К счастью, хотя и ограниченные, но текущие данные свидетельствуют о том, что антитела, которые развиваются после контакта с ксенотрансплантатом свиньи (если иммуносупрессивная терапия не помогла предотвратить сенсибилизацию), не обладают перекрестной реактивностью против HLA, и поэтому не будут вредными для последующего аллотрансплантата (см. [151]).Напротив, пациенты с высоким уровнем HLA-реактивных антител могут подвергаться большему риску отторжения ксенотрансплантата свиньи, хотя, опять же, доказательства этого остаются ограниченными (см. Обзор [151]).

Потенциальные терапевтические возможности, предлагаемые ксенотрансплантацией, настолько значительны, что она остается областью исследований, которой следует активно заниматься до тех пор, пока препятствия не будут преодолены. Не только органы и островки свиней будут предлагать терапевтические возможности, но также существуют потенциальные методы лечения, связанные с трансплантацией роговицы свиньи, трансплантацией нервных клеток свиней (в таких условиях, как болезнь Паркинсона и Хантингтона) и даже эритроцитами свиней для переливания людям [152 ].Таким образом, количество пациентов, которым может помочь ксенотрансплантация, может достигать сотен тысяч или даже миллионов, если она сможет реализовать свой потенциал.

Комментарий экспертов и пятилетний обзор

Растущая доступность генетически модифицированных свиней неуклонно приближает клиническую ксенотрансплантацию. Обработанные «нежизнеспособные» ткани свиней дикого типа, такие как каркасы дермы и строма тонкой кишки, уже широко используются в клинической хирургии, и в настоящее время предпринимаются шаги для улучшения результатов за счет использования свиней GTKO для этих целей.Имеются данные, указывающие на то, что ткани свиней GTKO вызывают более слабый воспалительный ответ у реципиента.

В наших собственных и других центрах изучается потенциал роговицы свиней для трансплантации роговицы, а также мы исследовали возможность использования эритроцитов свиней GTKO для клинического переливания [152]. Обнадеживающие результаты трансплантации островков свиньи диабетическим обезьянам [127,128], особенно когда трансплантируются островки от генно-инженерных свиней [125], предполагают, что клиническая ксенотрансплантация островков почти наверняка начнется в течение нескольких лет.Вероятно, последует трансплантация органов свиньи у пациентов с терминальной стадией органной недостаточности, первоначально как мост к аллотрансплантации.

Таким образом, требуется дальнейшая генная инженерия свиней для защиты органов и островков от иммунного ответа приматов, особенно от врожденной иммунной системы. Что наиболее важно, требуются генно-инженерные свиньи, органы и клетки которых защищены от происходящего нарушения регуляции свертывания крови. В частности, модификации необходимы для предотвращения, во-первых, активности TF на трансплантате [Lin CC, Ezzelarab M, Shapiro R et al ., Manuscript In Preparation] и, во-вторых, активация тромбоцитов реципиента для экспрессии ТФ и инициирования чахоточной коагулопатии [112,115].

Иммуносупрессивный режим необходим для предотвращения клеточного отторжения и вызванного Т-клетками ответа антител, и этот режим должен быть клинически применимым и не связанным с высокой частотой осложнений, таких как инфекция или злокачественное заболевание. В этом отношении альтернативой является экспрессия иммунодепрессанта в трансплантате.Например, CTLA4-Ig очень успешно экспрессируется повсеместно у свиней — фактически настолько успешно, что это привело к осложнениям иммуносупрессии у свиней [153].

Таким образом, мы ожидаем, что через 5 лет будут начаты клинические испытания островковой ксенотрансплантации. Доступность свиней GTKO / CD46, трансгенных по антитромботическому или антикоагулянтному человеческому гену, приведет к повышению выживаемости трансплантата органов у нечеловеческих приматов и может позволить рассмотреть клинические испытания перехода к аллотрансплантации.

Ключевые проблемы

• Генная инженерия свиней для предотвращения дисфункции свертывания, которая возникает между трансплантатом органа свиньи и приматом-реципиентом, может быть достигнута путем экспрессии тромбомодулина, ингибитора пути тканевого фактора, CD39 или других механизмов в эндотелии сосудов свиньи .

• Определение эффективной иммуносупрессивной схемы, которая не является настолько интенсивной, чтобы приводить к осложнениям, таким как инфекция или злокачественное новообразование, может быть достигнуто с помощью блокады костимуляции Т-клеток, которая предлагает большой потенциал для достижения этой цели.

• Защита островков свиней от мгновенной воспалительной реакции, опосредованной кровью, после трансплантации в воротную вену может быть достигнута путем экспрессии генов антикомплемента и антикоагулянтов на островках. В качестве альтернативы следует исследовать другое место для трансплантации островков, такое как подслизистое пространство желудка.

Благодарности

Авторы благодарят многих коллег, которые внесли свой вклад в их собственные исследования.

Сноски

Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах

Бурчин Эксер был получателем обменного гранта Американского общества трансплантологии / Европейского общества трансплантации органов.Работа по ксенотрансплантации в Институте трансплантации Томаса Э. Старзла Университета Питтсбурга частично поддерживалась грантами NIH U01 AI068642 и R21 A1074844, а также соглашениями о спонсируемых исследованиях между Университетом Питтсбурга и Revivicor, Inc. аффилированность или финансовое участие с любой организацией или юридическим лицом, имеющим финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, за исключением тех, которые раскрыты.

При создании этой рукописи не использовались письменные переводчики.

Информация для авторов

Бурчин Эксер, Институт трансплантации Томаса Э. Старзла, Медицинский центр Университета Питтсбурга, Питтсбург, Пенсильвания, США, и Департамент хирургии и трансплантации органов, Университет Падуи, Падуя, Италия.

Дэвид К.С. Купер, Институт трансплантации Томаса Э. Старзла, Медицинский центр Университета Питтсбурга, Башня биомедицинских исследований Старзла, W1543, 200 Лотроп-стрит, Питтсбург, Пенсильвания 15261, США, тел.: +1412383 6961, факс: +1412624 1172, ude.cmpu@kdrepooc.

Ссылки

Особые примечания были выделены следующим образом:

• • представляющие интерес
• •• представляющие значительный интерес

2. Cooper DKC, Lanza RP. Ксено — Обещание трансплантации органов животных людям. Издательство Оксфордского университета; Нью-Йорк, США: 2000. [Google Scholar] 3. Купер Д.К.С., Голлакнер Б., Сакс Д.Х. Решит ли свинья отставание по трансплантации? Annu Rev Med. 2002. 53: 133–147. [PubMed] [Google Scholar] 4.Купер Д.К.С., Йе Й., Рольф Л.Л., Зухди Н. Свинья как потенциальный донор органов для человека. В: Cooper DKC, Kemp E, Reemtsma K, White DJG, редакторы. Ксенотрансплантация. Springer; Гейдельберг, Германия: 1991. С. 481–500. [Google Scholar] 5. Купер Д.К.С., Дорлинг А., Пирсон Р.Н., III и др. Свиньи с нокаутом гена α1,3-галактозилтрансферазы для ксенотрансплантации: что нам делать дальше? Трансплантация. 2007; 84: 1–7. [PubMed] [Google Scholar] • Полезный обзор последних достижений в области ксенотрансплантации и направлений на будущее.6. Лексер Дж., Купер Д.К.С., Роуз А.Г. и др. Сверхострое отторжение на модели ксенотрансплантата сердца с дискордантным (от свиньи к павиану). J Пересадка сердца. 1986; 5: 411–418. [PubMed] [Google Scholar] • Первое описание сверхострого отторжения трансплантата органа в модели приматов от свиньи к нечеловеку.7. Cooper DKC, Human PA, Lexer G, et al. Влияние циклоспорина и адсорбции антител на выживаемость ксенотрансплантата сердца свиньи у павиана. J Пересадка сердца. 1988. 7: 238–246. [PubMed] [Google Scholar] 8. Rose AG, Cooper DKC, Human PA, Reichenspurner H, Reichart B.Гистопатология сверхострого отторжения сердца — экспериментальные и клинические наблюдения на аллотрансплантатах и ​​ксенотрансплантатах. J Пересадка легкого сердца. 1991; 10: 223–234. [PubMed] [Google Scholar] 9. Rose AG, Cooper DKC. Гистопатологическая система оценки острейшего (гуморального, опосредованного антителами) сердечного ксенотрансплантата и отторжения аллотрансплантата. J Пересадка легкого сердца. 1996; 15: 804–817. [PubMed] [Google Scholar] 10. Rose AG, Cooper DKC. Венулярный тромбоз — ключевое событие в патогенезе опосредованного антителами сердечного отторжения.Ксенотрансплантация. 2000; 7: 31–41. [PubMed] [Google Scholar] 11. Бах Ф. Х., Робсон С. К., Ферран С. и др. Активация эндотелиальных клеток и тромборегуляция при отторжении ксенотрансплантата. Immunol Rev.1994; 141: 5-30. [PubMed] [Google Scholar] 12. Саади С., Платт Дж. Роль комплемента в ксенотрансплантации. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1999; 26: 1016–1019. [PubMed] [Google Scholar] 13. Александр GPJ, Джанелло П., Латин Д. и др. Плазмаферез и спленэктомия при экспериментальной ксенотрансплантации почек. В: Харди М.А., редактор.Ксенотрансплантат. Эльзевир; Нью-Йорк, США: 1989. С. 259–266. [Google Scholar] 14. Ye Y, Neethling FA, Niekrasz M, et al. Доказательства того, что внутривенное введение α-галактозил-углеводов снижает цитотоксичность сыворотки павиана по отношению к клеткам почек свиней (PK15) и трансплантированным сердцам свиней. Трансплантация. 1994. 58: 330–337. [PubMed] [Google Scholar] 15. Саймон П., Нитлинг Ф.А., Танигучи С. и др. Внутривенное введение олигосахаридов Galα1–3Gal павиану задерживает сверхострое отторжение ксенотрансплантатов свиного сердца. Трансплантация.1998. 65: 346–353. [PubMed] [Google Scholar] 16. Танигучи С., Нитлинг Ф.А., Корчагина Е.Ю. и др. In vivo иммуноадсорбция антител свиньи у павианов с использованием специфической колонки Galα1–3Gal. Трансплантация. 1996. 62: 1379–1384. [PubMed] [Google Scholar] 17. Кобаяси Т., Танигучи С., Нитлинг Ф.А. и др. Отсроченное отторжение ксенотрансплантата сердечных трансплантатов от свиньи к павиану после терапии фактором яда кобры. Трансплантация. 1997. 64: 1255–1261. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сюй Ю., Лорф Т., Саблински Т. и др.Удаление естественных антител против свиней из плазмы человека и нечеловеческих приматов in vitro и in vivo с помощью иммуноаффинной колонки Galα1–3Galβ1–4βGlc-X. Трансплантация. 1998. 65: 172–179. [PubMed] [Google Scholar] 19. Козловски Т., Шимицу А., Ламбригтс Д. и др. Трансплантация свиной почки и сердца павианов, подвергающихся режиму индукции толерантности и адсорбции антител. Трансплантация. 1999; 67: 18–30. [PubMed] [Google Scholar] 20. Уоттс А., Фоли А., Аввад М. и др.Перфузия плазмы с помощью афереза ​​через иммуноаффинную колонку Gal успешно истощает антитела против Gal: опыт с 320 аферезами у павианов. Ксенотрансплантация. 2000. 7: 181–185. [PubMed] [Google Scholar] 21. Бюлер Л., Ямада К., Китамура Х. и др. Трансплантация свиной почки павиану: один анти-Galα1–3Gal IgM связан с острым гуморальным отторжением ксенотрансплантата и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. Трансплантация. 2001; 72: 1743–1752. [PubMed] [Google Scholar] 22. Чен Г., Сунь Х., Ян Х. и др.Роль антител против не-Gal в развитии острого гуморального отторжения ксенотрансплантатом трансгенных почек hDAF свиней у павианов, получающих терапию нейтрализации антител против Gal. Трансплантация. 2006. 81: 273–283. [PubMed] [Google Scholar] 23. Голлакнер Б., Го С.К., Кави И. и др. Острое сосудистое отторжение ксенотрансплантатов: роль естественных и вызванных ксенореактивных антител в активации эндотелиальных клеток сосудов и индукции прокоагулянтной активности. Трансплантация. 2004; 77: 1735–1741.[PubMed] [Google Scholar] 24. Cardozo LAM, Rouw DB, Ambrose LR, et al. Нейтрофилы: незамеченная угроза при ксенотрансплантации. Трансплантация. 2004; 78: 1721–1728. [PubMed] [Google Scholar] 25. Gilli UO, Schneider MKJ, Loetscher P и др. Полиморфноядерные нейтрофилы человека рекрутируются хемокинами свиньи, действующими на хемокиновый рецептор 2 CXC и фактор активации тромбоцитов. Трансплантация. 2005. 79: 1344–1331. [PubMed] [Google Scholar] 26. Аль-Моханна Ф., Салех С., Пархар Р.С. и др. Профили экспрессии гена нейтрофилов человека после ксеногенной встречи с эндотелиальными клетками аорты свиньи: выявлена ​​скрытая роль нейтрофилов в отторжении ксенотрансплантата.J Leukoc Biol. 2005; 78: 51–61. [PubMed] [Google Scholar] 27. Эззелараб М., Гарсия Б., Азимзаде А. и др. Врожденный иммунный ответ и активация коагуляции у реципиентов ксенотрансплантата с нокаутом гена α1,3-галактозилтрансферазы. Трансплантация. 2009. 87: 805–812. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Инверарди Л., Клисси Б., Штольцер А.Л. и др. Человеческие природные лимфоциты-киллеры непосредственно распознают эволюционно консервативные олигосахаридные лиганды, экспрессируемые ксеногенными тканями. Трансплантация.1997; 63: 1318–1330. [PubMed] [Google Scholar] 29. Baumann BC, Forte P, Hawley RJ, Rieben R, Schneider MK, Seebach JD. Отсутствие экспрессии галактозы-α1,3-галактозы на эндотелиальных клетках свиней предотвращает лизис, индуцированный комплементом, но не прямую ксеногенную цитотоксичность NK. J Immunol. 2004. 172: 6460–6467. [PubMed] [Google Scholar] 30. Рибен Р., Зеебах Дж. Д.. Отторжение ксенотрансплантата: IgG1, комплемент и NK-клетки объединяются, чтобы активировать и разрушить эндотелий. Trends Immunol. 2005; 26: 2–5. [PubMed] [Google Scholar] 31.Фокс А., Маунтфорд Дж., Браакхис А. и др. Врожденные и адаптивные иммунные ответы на несосудистые ксенотрансплантаты: доказательства того, что макрофаги являются прямыми эффекторами отторжения ксенотрансплантата. J Immunol. 2001; 166: 2133–2140. [PubMed] [Google Scholar] 32. Ямада К., Сакс Д.Х., Дерсимониан Х. Человеческий ответ ксеногенных Т-клеток свиней. Доказательства аллельной специфичности смешанной лейкоцитарной реакции и как для прямого, так и для непрямого пути распознавания. J Immunol. 1995; 155: 5249–5256. [PubMed] [Google Scholar] 33. Дорлинг А., Лехлер Р.И.Опосредованное Т-клетками отторжение ксенотрансплантата: для долгосрочного выживания ксенотрансплантата, вероятно, требуется специфическая толерантность. Ксенотрансплантация. 1998. 5: 234–245. [PubMed] [Google Scholar] 34. Миренда В., Гольшаян Д., Рид Дж. И др. Достижение постоянного выживания ксенотрансплантатов островков путем независимого манипулирования прямыми и непрямыми ответами Т-клеток. Сахарный диабет. 2005; 54: 1048–1055. [PubMed] [Google Scholar] 35. Бюлер Л. Х., Купер ДКС. Насколько сильна Т-клеточная реакция в модели от свиньи к примату? Ксенотрансплантация. 2005; 12: 85–87.[PubMed] [Google Scholar] 36. Lin YJ, Hara H, Tai H-C и др. Подавляющая эффективность и пролиферативная способность регуляторных Т-клеток человека в аллогенных и ксеногенных ответах. Трансплантация. 2008. 86: 1452–1462. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Маккарри К.Р., Паркер В., Коттерелл А.Х. и др. Гуморальные реакции на трансплантацию сердца от свиньи павиану: значение для патогенеза и лечения острого отторжения сосудов и для аккомодации. Hum Immunol. 1997. 58: 91–105. [PubMed] [Google Scholar] 38.Cozzi E, Bhatti F, Schmoeckel M, et al. Долгосрочное выживание приматов, отличных от человека, получивших поддерживающие жизнь ксенотрансплантаты трансгенных почек свиньи. Трансплантация. 2000; 70: 15–21. [PubMed] [Google Scholar] 39. Cozzi E, Vial C, Ostlie D, et al. Поддерживающая тройная иммуносупрессия циклоспорином А, микофенолятом натрия и стероидами позволяет увеличить выживаемость приматов-реципиентов ксенотрансплантатов почек свиней hDAF. Ксенотрансплантация. 2003. 10: 300–310. [PubMed] [Google Scholar] 40. Хаузер С.Л., Куваки К., Кносалла С. и др.Тромботическая микроангиопатия и артериопатия трансплантата в сердцах свиней после трансплантации бабуинам. Ксенотрансплантация. 2004; 11: 416–425. [PubMed] [Google Scholar] • Хорошее описание тромботической микроангиопатии, развивающейся в сердцах свиней, пересаженных бабуинам.41. Чен Г, Цянь Х, Старзл Т. и др. Индуцированные антитела против не-Gal приводят к острому гуморальному отторжению ксенотрансплантата у бабуинов, использующих свиней с нокаутом по гену α1,3-галактозилтрансферазы в качестве доноров почек. Nat Med. 2005; 11: 1295–1298. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Бирн Г.В., Дэвис В.Р., Ои К. и др. Повышенная иммуносупрессия, а не антикоагулянтная терапия, увеличивает выживаемость сердечного ксенотрансплантата. Трансплантация. 2006; 82: 1787–1791. [PubMed] [Google Scholar] 43. Бюлер Л., Аввад М., Баскер М. и др. Трансплантация высоких доз свиных гемопоэтических клеток в сочетании с блокадой лиганда CD40 у павианов предотвращает индуцированный гуморальный ответ против свиней. Трансплантация. 2000; 69: 2296–2304. [PubMed] [Google Scholar] • Оригинальный отчет об эффективности блокады костимуляции в предотвращении индуцированного Т-клетками приматов ответа антител на ксенотрансплантат свиньи.44. Дальмассо А.П., Верчеллотти Г.М., Платт Дж. Л., Бах Ф. Х. Ингибирование опосредованной комплементом цитотоксичности эндотелиальных клеток за счет фактора ускорения распада. Возможность предотвращения острейшего отторжения ксенотрансплантата. Трансплантация. 1991; 52: 530–533. [PubMed] [Google Scholar] • Раннее сообщение об экспрессии человеческого белка, регулирующего комплемент, для защиты эндотелиальных клеток сосудов свиней от эффектов активации комплемента, опосредованной антителами.45. Оглсби Т.Дж., Уайт Д., Теджа И. и др. Защита клеток млекопитающих от комплемент-опосредованного лизиса путем трансфекции человеческого мембранного кофактора белка и фактора ускорения распада.Trans Assoc Am Phys. 1991; 104: 164–172. [PubMed] [Google Scholar] • Раннее сообщение об экспрессии человеческого белка, регулирующего комплемент, для защиты эндотелиальных клеток сосудов свиней от эффектов активации комплемента, опосредованной антителами. 46. Cozzi E, Белый диджей. Создание трансгенных свиней как потенциальных доноров органов для человека. Nat Med. 1995; 1: 964–966. [PubMed] [Google Scholar] 47. Бирн Г.В., Маккарри К.Р., Мартин М.Дж., Макклеллан С.М., Платт Дж. Л., Логан Дж. С.. Трансгенные свиньи, экспрессирующие человеческий CD59 и фактор ускорения распада, создают внутренний барьер для опосредованного комплементом повреждения.Трансплантация. 1997. 63: 149–155. [PubMed] [Google Scholar] 48. Лавленд Б. Е., Милланд Дж., Кириаку П. и др. Характеристика трансгенной свиньи CD46 и защита трансгенных почек от сверхострого отторжения у павианов без иммунодефицита. Ксенотрансплантация. 2004. 11: 171–183. [PubMed] [Google Scholar] 49. Купер Д.К.С., Гуд А.Х., Корен Э. и др. Идентификация α-галактозильных и других углеводных эпитопов, которые связываются человеческими антителами свиньи: актуальность для дискордантной ксенотрансплантации у человека.Transpl Immunol. 1993; 1: 198–205. [PubMed] [Google Scholar] 50. Купер Д.К.С., Корен Э., Ориол Р. Генетически модифицированные свиньи. Ланцет. 1993; 342: 682–683. [PubMed] [Google Scholar] • Первоначальное предположение о том, что делеция гена α1,3-галактозилтрансферазы должна быть предпринята у свиней для предотвращения экспрессии антигенов Gal.51. Фелпс К.Дж., Койке С., Вотут Т.Д. и др. Производство свиней с дефицитом α1,3-галактозилтрансферазы. Наука. 2003. 299: 411–414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] • Первый отчет о производстве свиней GTKO с нокаутом гена α1,3-галактозилтрансферазы.52. Kolber-Simonds D, Lai L, Watt SR, et al. Свиньи с нулевой α1,3-галактозилтрансферазой посредством переноса ядра с фибробластами, несущими мутации гетерозиготности. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 19: 7335–7340. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Морган Б.П., Берг С.В., Харрис К.Л. «Гомологичное ограничение» в лизисе комплемента: роли мембранных регуляторов комплемента. Ксенотрансплантация. 2005; 12: 258–265. [PubMed] [Google Scholar] 54. Галили У., Шохет С.Б., Кобрин Э., Стулц К.Л., Мачер Б.А. Человек, обезьяны и обезьяны Старого Света отличаются от других млекопитающих экспрессией а-галактозильных эпитопов на ядросодержащих клетках.J Biol Chem. 1988; 263: 17755–17762. [PubMed] [Google Scholar] • Оригинальный отчет о присутствии Gal у свиней и других млекопитающих, не являющихся приматами.55. Ориол Р., Йе Й, Корен Э, Купер ДКС. Углеводные антигены тканей свиньи, реагирующие с естественными антителами человека, как потенциальные мишени для сверхострого отторжения сосудов при ксенотрансплантации органов от свиньи человеку. Трансплантация. 1993; 56: 1433–1442. [PubMed] [Google Scholar] 56. Купер ДКС. Истощение естественных антител у нечеловеческих приматов — шаг к успешной дискордантной ксенотрансплантации у человека.Клиническая трансплантация. 1992. 6: 178–183. [PubMed] [Google Scholar] 57. Good AH, Cooper DKC, Malcolm AJ, et al. Идентификация углеводных структур, которые связывают человеческие антитела против свиньи: последствия для дискордантной ксенотрансплантации у человека. Transplant Proc. 1992; 24: 559–562. [PubMed] [Google Scholar] • Оригинальный отчет о важности антигенов Gal как основной мишени для человеческих антител свиньи.58. Кобаяши Т., Купер ДКС. Анти-Gal, эпитопы α-Gal и ксенотрансплантация. В: Галили У., Авила Ж.Л., редакторы.αGal и Anti-Gal: α-1,3-Галактозилтрансфераза, эпитопы α-Gal и серия субклеточных биохимических исследований природных антител против Gal. Vol. 32. Kluwer Academic / Plenum; Нью-Йорк, США, Лондон, Великобритания: 1999. С. 229–257. [Google Scholar] 59. Kuwaki K, Tseng YL, Dor FJMF и др. Трансплантация сердца бабуинам с использованием свиней с нокаутом гена α1,3-галактозилтрансферазы в качестве доноров: первоначальный опыт. Nat Med. 2005; 11: 29–31. [PubMed] [Google Scholar] • Первый отчет о трансплантации сердец от свиней GTKO нечеловеческим приматам с продолжительностью выживания почти на 6 месяцев.60. Tseng Y-L, Kuwaki K, Dor FJMF, et al. Трансплантация сердца свиньи с нокаутом гена α1,3-галактозилтрансферазы бабуинам с выживаемостью около шести месяцев. Трансплантация. 2005; 80: 1493–1500. [PubMed] [Google Scholar] 61. Ямада К., Ядзава К., Симидзу А. и др. Заметное продление выживаемости ксенотрансплантата почек свиньи у павианов за счет использования доноров с нокаутом гена α1,3-галактозилтрансферазы и котрансплантации васкуляризированной ткани тимуса. Nat Med. 2005; 11: 32–34. [PubMed] [Google Scholar] • Первый отчет о трансплантации почек от свиней GTKO нечеловеческим приматам.62. Hara H, Long C, Lin YJ, et al. In vitro исследование свиных клеток на устойчивость к опосредованному человеческими антителами отторжению. Transpl Int. 2008; 21: 1163–1174. [PubMed] [Google Scholar] 63. Бхатти Ф.Н., Шмёкель М., Заиди А. и др. Трехмесячная выживаемость трансгенных сердец свиней hDAF, трансплантированных приматам. Transplant Proc. 1999; 31: 958. [PubMed] [Google Scholar] 64. МакГрегор К.Г., Теотия С.С., Бирн Г.В. и др. Ксенотрансплантация сердца: продвижение к клинике. Трансплантация. 2004; 78: 1569–1575.[PubMed] [Google Scholar] 65. МакГрегор К.Г., Дэвис В.Р., Ои К. и др. Ксенотрансплантация сердца: недавний доклинический прогресс с 3-месячной средней выживаемостью. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005. 130 (3): 844–851. [PubMed] [Google Scholar] • Отчет о 3-месячной медиане выживаемости CD46-трансгенных трансплантатов сердца свиньи у павианов с использованием обычного иммуносупрессивного режима.66. Заиди А., Шмёкель М., Бхатти Ф. и др. Поддерживающая жизнь ксенотрансплантация почек от свиньи к приматам с использованием генетически модифицированных доноров. Трансплантация.1998; 65: 1584–1590. [PubMed] [Google Scholar] 67. Рамирес П., Чавес Р., Маджадо М. и др. Ксенотрансплантат печени свиньи, поддерживающий жизнедеятельность регулятора комплемента человека, ускоряющий его распад, поддерживает метаболическую функцию и коагуляцию у нечеловеческих приматов до 8 дней. Трансплантация. 2000; 70: 989–998. [PubMed] [Google Scholar] 68. Эксер Б., Лонг С., Эчеверри Г.Дж. и др. Влияние тромбоцитопении на выживаемость павианов после трансплантации генетически модифицированной печени свиньи: клиническая значимость. Am J Transplant.2010. 10: 273–285. [PubMed] [Google Scholar] 69. Хара Х., Гриделли Б., Лин Ю.Дж., Маркос А., Купер Д.К. Ксенотрансплантаты печени для лечения острой печеночной недостаточности: клинический и экспериментальный опыт и сохраняющиеся иммунологические барьеры. Пересадка печени. 2008. 14: 425–434. [PubMed] [Google Scholar] 70. Нгуен Б. Х., Звец Э., Шредер К., Пирсон Р. Н., 3-й, Азимзаде А. М.. Помимо опосредованного антителами отторжения: сверхострое отторжение легких как парадигма нерегулируемого воспаления. Препарат Curr нацелен на кардиоваскулярное нарушение кроветворения.2005. 5: 255–269. [PubMed] [Google Scholar] 71. Нгуен Б.Н., Азимзаде А.М., Чжан Т. и др. Жизнедеятельность генетически модифицированных легких свиней павианов. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007; 133: 1354–1363. [PubMed] [Google Scholar] 72. Чжу X, Дор FJMF, Купер DKC. Трансплантация сердца от свиньи к нечеловеческому примату: иммунологический прогресс за 20 лет. J Пересадка легкого сердца. 2007. 26: 210–218. [PubMed] [Google Scholar] 73. Бауманн BC, Стусси Г., Хуггель К. и др. Реактивность природных антител человека к эндотелиальным клеткам Galα (1,3) Gal-дефицитных свиней.Трансплантация. 2007; 83: 193–201. [PubMed] [Google Scholar] 74. Hara H, Ezzelarab M, Rood PPM и др. Аллосенсибилизированные люди подвергаются не большему риску гуморального отторжения органов свиньи GT-KO, чем другие люди. Ксенотрансплантация. 2005. 13: 357–365. [PubMed] [Google Scholar] 75. Эззелараб М., Хара Х., Буш Дж. И др. Антитела, направленные к неGal антигенам свиней, у наивных и сенсибилизированных павианов. Ксенотрансплантация. 2006. 13: 400–407. [PubMed] [Google Scholar] 76. Rood PPM, Hara H, Busch JL и др. Распространенность и цитотоксичность антител, направленных против неGal антигенов у яванских макак, и их значение для экспериментальных моделей.Transplant Int. 2006. 19: 158–165. [PubMed] [Google Scholar] 77. Вонг Б.С., Ямада К., Коуми М. и др. Аллосенсибилизация не увеличивает риск ксенореактивности миниатюрных свиней с нокаутом гена α1,3-галактозилтрансферазы (GalT-KO) у пациентов, находящихся в очереди на трансплантацию. Трансплантация. 2006. 82: 314–319. [PubMed] [Google Scholar] 78. Купер ДКС. Ксеноантигены и ксеноантитела. Ксенотрансплантация. 1998; 5: 6–17. [PubMed] [Google Scholar] 79. Ezzelarab M, Ayares D, Cooper DKC. Углеводы в ксенотрансплантации.Immunol Cell Biol. 2005; 83: 396–404. [PubMed] [Google Scholar] 80. Bouhours D, Pourcel C, Bouhours JE. Одновременная экспрессия эндотелиальными клетками аорты свиньи гликосфиноголипидов, несущих главный эпитоп ксенореактивных антител человека (Galα1–3Gal), детерминант группы крови H и N-гликолилнейраминовой кислоты. Glycoconj J. 1996; 13: 947–953. [PubMed] [Google Scholar] 81. Варки А. Потеря N-гликолилнейраминовой кислоты в организме человека: механизмы, последствия и значение для эволюции гоминидов. Am J Phys Anthropol.2001; (Приложение 33): 54–69. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 82. Чжу А., Херст Р. Антитела против N-гликолилнейраминовой кислоты, идентифицированные в сыворотке здорового человека. Ксенотрансплантация. 2002; 9: 376–381. [PubMed] [Google Scholar] 83. Мива Ю., Кобаяси Т., Нагасака Т. и др. Являются ли антигены N-гликолилнейраминовой кислоты (Hanganutziu-Deicher) важными для ксенотрансплантации от свиньи человеку? Ксенотрансплантация. 2004. 11: 247–253. [PubMed] [Google Scholar] 84. Tangvoranuntakul P, Gagneux P, Diaz S, et al. Поглощение человеком и включение иммуногенной нечеловеческой диетической сиаловой кислоты.Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 12045–12050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Seebach JD, Comrack C, Germana S, LeGuern C, Sachs DH, DerSimonian H. Экспрессия HLA-Cw3 ​​на эндотелиальных клетках свиней защищает от ксеногенной цитотоксичности, опосредованной подмножеством NK-клеток человека. J Immunol. 1997; 159: 3655–3661. [PubMed] [Google Scholar] 86. Дорлинг А., Монах Нью-Джерси, Лехлер Р. HLA-G подавляет трансэндотелиальную миграцию человеческих NK-клеток. Eur J Immunol. 2000. 30: 586–593. [PubMed] [Google Scholar] 87.Forte P, Baumann BC, Weiss EH, Seebach JD. Экспрессия HLA-E на клетках свиньи: защита от цитотоксичности NK человека зависит от нагрузки пептидами. Am J Transplant. 2005; 5: 2085–2093. [PubMed] [Google Scholar] 88. Экипаж MD, Cannon MJ, Phanavanh B, Garcia-Borges CN. Одинарный тример HLA-E ингибирует реактивность NK-клеток человека по отношению к клеткам свиньи. Мол Иммунол. 2005. 42: 1205–1214. [PubMed] [Google Scholar] 89. Ide K, Ohdan H, Kobayashi T., Hara H, Ishiyama K, Asahara T. Антитело- и независимая от комплемента фагоцитотическая и цитолитическая активность человеческих макрофагов по отношению к свиным клеткам.Ксенотрансплантация. 2005; 12: 181–188. [PubMed] [Google Scholar] 90. Бурлак С., Твининг Л.М., Рис М.А. Концевые остатки сиаловой кислоты на гликофорине А человека распознаются свиными клетками Купфера. Трансплантация. 2005. 80: 344–352. [PubMed] [Google Scholar] 91. Рис М.А., Батлер А.Дж., Бронс И.Г. и др. Доказательства наличия рецепторов макрофагов, способных непосредственно распознавать ксеногенные эпитопы без опсонизации. Ксенотрансплантация. 2005; 12: 13–19. [PubMed] [Google Scholar] 92. Форте П., Matter-Reissmann UB, Штрассер М. и др.Эндотелиальные клетки аорты свиньи, трансфицированные HLA-G, частично защищены от ксеногенной цитотоксичности NK человека. Hum Immunol. 2000; 61: 1066–1073. [PubMed] [Google Scholar] 93. Forte P, Pazmany L, Matter-Reissmann UB и др. HLA-G ингибирует скользящую адгезию активированных NK-клеток человека на эндотелиальных клетках свиней. J Immunol. 2001. 167: 6002–6008. [PubMed] [Google Scholar] 94. Weiss EH, Lilienfeld BG, Müller S и др. Свиньи, трансгенные по HLA-E / человеческому β2-микроглобулину: защита от ксеногенной цитотоксичности природных клеток-киллеров человека против свиней.Трансплантация. 2009; 87: 35–43. [PubMed] [Google Scholar] 95. Ide K, Wang H, Tahara H и др. Роль передачи сигналов CD47-SIRPa в отторжении ксенотрансплантата макрофагами. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. 104: 5062–5066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 96. Ян Ю.Г., Сайкс М. Ксенотрансплантация: текущее состояние и перспективы на будущее. Nat Rev Immunol. 2007; 7: 519–531. [PubMed] [Google Scholar] 97. Kuwaki K, Knosalla C, Dor FJMF и др. Подавление естественных и вызванных антител при трансплантации сердца от свиньи к павиану с использованием режима на основе моноклональных антител человека к CD154.Am J Transplant. 2004. 4: 363–372. [PubMed] [Google Scholar] 98. Симидзу А., Ямада К., Ямамото С. и др. Тромботическая микроангиопатическая гломерулопатия в ксеногратах почек от свиней к павиану, ускоряющих распад человека. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2732–2745. [PubMed] [Google Scholar] 99. Симидзу А., Хисаши Ю., Куваки К. и др. Тромботическая микроангиопатия, связанная с гуморальным отторжением сердечных ксенотрансплантатов от свиней с нокаутом гена α1,3-галактозилтрансферазы у павианов. Am J Pathol. 2008; 172: 1471–1481.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Гака Дж. Г., Лешер А., Аксой О. и др. Распространенная внутрисосудистая коагуляция в сочетании с легочной ксенотрансплантацией от свиньи к примату. Трансплантация. 2002; 73: 1717–1723. [PubMed] [Google Scholar] 101. Бюлер Л.Х., Баскер М., Алуэйн И.П.Дж. и др. Коагуляция и тромботические нарушения, связанные с трансплантацией органов свиньи и гемопоэтических клеток у нечеловеческих приматов. Трансплантация. 2000; 70: 1323–1331. [PubMed] [Google Scholar] 102. Робсон СК, Купер DKC, d’Apice AJF.Нарушение регуляции свертывания и активации тромбоцитов при ксенотрансплантации. Ксенотрансплантация. 2000. 7: 166–176. [PubMed] [Google Scholar] 103. Чен Д., Дорлинг А. Процессы микрокоагуляции после ксенотрансплантации. Curr Opin Трансплантация органов. 2005. 10: 240–245. [Google Scholar] 104. Робсон С.К., Янг В.К., Кук Н.С. и др. Ингибирование тромбина на модели ex vivo сверхострого отторжения ксенотрансплантата сердца свиньи. Трансплантация. 1996. 61: 862–868. [PubMed] [Google Scholar] 105. Лоусон Дж. Х., Дэниэлс Л. Дж., Платт Дж. Л.Оценка активности тромбомодулина при ксенотрансплантации свиньи человеку. Transplant Proc. 1997. 29: 884–885. [PubMed] [Google Scholar] 106. Шульте-ам-Эш Дж., Круз М.А., Сигель Дж. Б., Анратер Дж., Робсон СК. Активация человеческих тромбоцитов мембранно-экспрессируемым доменом A1 фактора фон Виллебранда. Кровь. 1997; 90: 4425–4437. [PubMed] [Google Scholar] 107. Шульте-ам-Эш Дж, Роджерс Х, Робсон СК. Молекулярная несовместимость в гемостазе свиней и людей — влияние на ксенотрансплантат. Энн Трансплант.2001; 6: 12–16. [PubMed] [Google Scholar] 108. Копп К.В., Сигель Дж. Б., Хэнкок В.В. и др. Влияние ингибитора пути фактора эндотелиальной ткани свиньи на факторы свертывания крови человека. Трансплантация. 1997; 63: 749–758. [PubMed] [Google Scholar] 109. Дорлинг А., Лехлер Р.И. Нарушение тромборегуляции после ксенотрансплантации. Curr Opin Трансплантация органов. 2001; 6: 36–41. [Google Scholar] 110. Коуэн П.Дж., Аминиан А., Барлоу Х. и др. Защитные эффекты рекомбинантного человеческого антитромбина III при ксенотрансплантации почек от свиньи к примату.Am J Transplant. 2002; 2: 520–525. [PubMed] [Google Scholar] 111. Коуэн П.Дж., d’Apice AJF. Барьер коагуляции при ксенотрансплантации: несовместимости и стратегии их преодоления. Curr Opin Трансплантация органов. 2008. 13: 178–183. [PubMed] [Google Scholar] 112. Лин СС, Купер Д.К., Дорлинг А. Нарушение регуляции свертывания крови как барьер для ксенотрансплантации у приматов. Transpl Immunol. 2009; 21: 75–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 113. Блейкли ML, Ван дер Верф WJ, Берндт MC, Dalmasso AP, Bach FH, Hancock WW.Активация эндотелиальных и мононуклеарных клеток внутри трансплантата при дискордантном отторжении ксенотрансплантата. Трансплантация. 1994; 58: 1059–1066. [PubMed] [Google Scholar] 114. Голлакнер Б., Мюллер Н.Дж., Хаузер С. и др. Цитомегаловирус свиней и коагулопатия при ксенотрансплантации от свиньи к примату. Трансплантация. 2003; 75: 1841–1847. [PubMed] [Google Scholar] 115. Lin CC, Chen D, McVey JH, Cooper DKC, Dorling A. Экспрессия тканевого фактора и инициация свертывания крови тромбоцитами и моноцитами человека после инкубации с эндотелиальными клетками свиньи.Трансплантация. 2008; 86: 702–709. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 116. Чен Д., Вебер М., Маквей Дж. Х. и др. Полное ингибирование острого гуморального отторжения с использованием регулируемой экспрессии мембранно-связанных антикоагулянтов на эндотелии ксенотрансплантата. Am J Transplant. 2004; 4: 1958–1963. [PubMed] [Google Scholar] 117. Двайер К.М., Робсон С.К., Нандуркар Х.Х. и др. Тромборегуляторные проявления у трансгенных мышей CD39 человека и последствия для тромботической болезни и трансплантации. J Clin Invest.2004. 113: 1440–1446. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 118. McKenzie IF, Xing PX, Vaughan HA, Prenzoska J, Dabkowski PL, Sandrin MS. Распределение основного ксеноантигена (Gal [α1–3] Gal) свиньи в ксенотрансплантатах человека. Transpl Immunol. 1994; 2: 81–86. [PubMed] [Google Scholar] 119. Дор Ф.Дж., Ченг Дж., Альт А и др. Экспрессия Galα1,3Gal на островках поджелудочной железы, семенниках, селезенке и тимусе свиней. Ксенотрансплантация. 2004. 11: 101–106. [PubMed] [Google Scholar] 120. Содерлунд Дж., Веннберг Л., Кастанос-Велес Э. и др.Кластеры фетальных островковых клеток плода свиньи, трансплантированные макакам cynomolgus: иммуногистохимическое исследование. Трансплантация. 1999; 67: 784–791. [PubMed] [Google Scholar] 121. Маккензи ИФ, Коулманда М, Мандель Т.Э., Сандрин М.С. Ксенотрансплантаты островков свиньи чувствительны к «антисвинейному», но не к антителу Galα (1,3) Gal плюс комплемент у мышей Gal ^{o / o} . J Immunol. 1998. 161: 5116–5119. [PubMed] [Google Scholar] 122. Комода Х., Миягава С., Кубо Т. и др. Исследование ксеноантигенности островковых клеток взрослых свиней.Ксенотрансплантация. 2004. 11: 237–246. [PubMed] [Google Scholar] 123. ван дер Виндт DJ, Боттино Р., Казу А., Кампанил Н., Купер ДКС. Быстрая потеря интрапортально трансплантированных островков: обзор патофизиологии и профилактических стратегий. Ксенотрансплантация. 2004. 14: 288–297. [PubMed] [Google Scholar] 124. Гото М., Тьернберг Дж., Дюфран Д. и др. Рассечение мгновенной воспалительной реакции, опосредованной кровью, при ксенотрансплантации островков. Ксенотрансплантация. 2008. 15: 225–234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 125.ван дер Виндт DJ, Боттино Р., Казу А. и др. Длительная контролируемая нормогликемия у приматов, не являющихся людьми, с диабетом, после трансплантации трансгенных островков свиньи hCD46. Am J Transplant. 2009. 9 (12): 2716–2726. [PubMed] [Google Scholar] • Сообщает о контроле диабета и выживаемости островков свиней в течение 1 года у нечеловеческих приматов. 126. Руд PPM, Боттино Р., Баламуруган А.Н. и др. Уменьшение ранней потери трансплантата после интрапортальной трансплантации островков свиньи обезьянам. Трансплантация. 2007; 83: 202–210. [PubMed] [Google Scholar] 127.Геринг Б.Дж., Вейкстрем М., Грэм М.Л. и др. Длительное обращение диабета после интрапортальной ксенотрансплантации островков свиней дикого типа у приматов с ослабленным иммунитетом. Nat Med. 2006; 12: 301–303. [PubMed] [Google Scholar] • Обнадеживающий отчет о выживаемости взрослых островков свиней дикого типа у диабетических нечеловеческих приматов в течение 6-месячных периодов с использованием интенсивного иммуносупрессивного режима.128. Кардона К., Корбутт Г.С., Милас З. и др. Долгосрочное выживание неонатальных островков свиней у нечеловеческих приматов за счет воздействия на пути костимуляции.Nat Med. 2006. 12: 304–306. [PubMed] [Google Scholar] • Обнадеживающий отчет о выживаемости неонатальных островков свиней дикого типа у диабетических нечеловеческих приматов в течение периодов продолжительностью 6 месяцев с использованием иммуносупрессивного режима, основанного на блокаде костимуляции.129. Ценг Y-L, Sachs DH, Cooper DKC. Трансплантация свиных гемопоэтических клеток-предшественников нечеловеческим приматам: обзор прогресса. Трансплантация. 2005; 79: 1–9. [PubMed] [Google Scholar] 130. Барт Р.Н., Ямамото С., ЛаМаттина Дж. С. и др. Ксеногенная трансплантация ткани тимокидки и тимуса на модели от свиньи к павиану: I.Доказательства отсутствия реакции на Т-лимфоциты, специфичные для свиней. Трансплантация. 2003. 75: 1615–1624. [PubMed] [Google Scholar] 131. Каваи Т., Косми Б., Колвин Р. Б. и др. Смешанный аллогенный химеризм и толерантность к почечному аллотрансплантату у яванских макак. Трансплантация. 1995. 59: 256–262. [PubMed] [Google Scholar] 132. Спитцер Т.Р., Дельмонико Ф., Толков-Рубин Н. и др. Комбинированная гистосовместимость лейкоцитарного антигена донорского костного мозга и трансплантация почки при множественной миеломе с терминальной стадией почечной недостаточности: индукция толерантности к аллотрансплантату посредством смешанного лимфогематопоэтического химеризма.Трансплантация. 1999. 68: 480–484. [PubMed] [Google Scholar] 133. Мюллер Ю.Д., Гольшаян Д., Эхирчиу Д., Векерле Т., Зеебах Д.Д., Бюлер Л.Х. Т-регуляторные клетки в ксенотрансплантации. Ксенотрансплантация. 2009. 16: 121–128. [PubMed] [Google Scholar] 134. West LJ, Pollock-Barziv SM, Dipchand AI, et al. ABO-несовместимая трансплантация сердца у младенцев. N Engl J Med. 2001; 344: 793–800. [PubMed] [Google Scholar] 135. Fan X, Ang A, Pollock-Barziv SM, et al. Донор-специфическая толерантность к В-клеткам после ABO-несовместимой трансплантации сердца младенца.Nat Med. 2004; 10: 1227–1233. [PubMed] [Google Scholar] 136. Rood PPM, Tai H-C, Hara H и др. Позднее начало развития естественных антител против nonGal у людей грудного возраста и бабуинов: последствия для ксенотрансплантации младенцам. Transplant Int. 2007. 20: 1050–1058. [PubMed] [Google Scholar] 137. Ибрагим З., Буш Дж., Аввад М., Вагнер Р., Уэллс К., Купер ДКС. Избранные физиологические совместимости и несовместимости между системами органов человека и свиньи. Ксенотрансплантация. 2006; 13: 488–499. [PubMed] [Google Scholar] 138.Vial CM, Ostlie DJ, Bhatti FN, et al. Функция жизнеобеспечения трансгенного свиного сердца павиана в течение более одного месяца. J Пересадка легкого сердца. 2000. 19: 224–229. [PubMed] [Google Scholar] 139. МакГрегор CGA, Дэвис В.Р., Ои К. и др. Восстановление сердечной функции после ортотопической трансплантации сердца от свиньи к примату (аннотация) Am J Transplant. 2008; 8 (Приложение 2): 205. [Google Scholar] 140. Соин Б., Смит К.Г., Заиди А. и др. Физиологические аспекты ксенотрансплантации почек от свиньи к примату. Kidney Int. 2001; 60: 1592–1597.[PubMed] [Google Scholar] 141. Onions D, Cooper DKC, Alexander TJL и др. Оценка риска ксенозоонозного заболевания при ксенотрансплантации от свиньи человеку. Ксенотрансплантация. 2000. 7: 143–155. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] • Полезный обзор микроорганизмов, которые следует исключить из разведения свиней в качестве источников органов и клеток для клинической ксенотрансплантации.143. Пейшенс С., Паттон Г.С., Такеучи Й. и др. Нет доказательств наличия ДНК свиньи или ретровирусной инфекции у пациентов с кратковременной экстракорпоральной связью с почками свиньи.Ланцет. 1998; 352: 699–701. [PubMed] [Google Scholar] 144. Парадис К., Лэнгфорд Дж., Лонг З. и др. Поиск межвидовой передачи эндогенного ретровируса свиней у пациентов с живой тканью свиньи. Исследовательская группа XEN 111. Наука. 1999; 285: 1236–1241. [PubMed] [Google Scholar] 145. Фишман Я. Ксеноз и ксенотрансплантация: современные концепции и проблемы (Резюме PL5: 2) Ксенотрансплантация. 2005; 12: 370. [Google Scholar] 146. Дикхофф Б., Петерсен Б., Кус В.А., Курт Р., Ниманн Х., Деннер Дж. Нокдаун экспрессии эндогенного ретровируса свиней (PERV) с помощью PERV-специфической siRNA у трансгенных свиней.Ксенотрансплантация. 2008; 15: 36–45. [PubMed] [Google Scholar] 147. Рамсундар Дж., Воот Т., Болл С. и др. Получение трансгенных свиней, экспрессирующих малые интерферирующие РНК эндогенного ретровируса свиней. Ксенотрансплантация. 2009. 16: 164–180. [PubMed] [Google Scholar] 148. Schuurman HJ. Нормативные аспекты трансплантации островков от свиньи человеку. Ксенотрансплантация. 2008. 15: 116–120. [PubMed] [Google Scholar] 149. Эксер Б., Гриделли Б., Тектор А.Дж., Купер Д.К. Ксенотрансплантация печени свиньи как мост к аллотрансплантации: каким пациентам может быть полезно? Трансплантация.2009. 88 (9): 1041–1049. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 150. Ибрагим З., Эззелараб М., Кормос Р., Купер ДКС. Какие пациенты в первую очередь? Планирование первого клинического испытания ксенотрансплантации: случай сердечного перехода. Ксенотрансплантация. 2005; 12: 168–172. [PubMed] [Google Scholar] 151. Купер Д.К.С., Ценг И.Л., Саидман С.Л. Перекрестная реактивность алло- и ксено-антител при трансплантации. Трансплантация. 2004; 77: 1–5. [PubMed] [Google Scholar] 152. Long C, Hara H, Pawlikowski Z и др. Генно-инженерные эритроциты свиньи для клинического переливания: первоначальные исследований in vitro .Переливание. 2009. 49 (11): 2418–2429. [PubMed] [Google Scholar] 153. Фелпс К., Болл С., Воот Т. и др. Продукция и характеристика трансгенных свиней, экспрессирующих CTLA4-Ig свиней.

No related posts.